近日，Madrigal Pharmaceuticals宣布，在一项关键的3期MAESTRO-NASH试验中，其针对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的研究治疗药物resmetirom同时达到了主要终点和关键的次要终点。

Madrigal计划在2023年上半年将该疗法提交给FDA加速批准。如果获得批准，resmetirom将是市场上第一种治疗NASH这种顽固性疾病的药物。

包括吉利德、诺和诺德和Intercept制药公司在内的几家公司试图征服NASH都曾经遭遇了失败。目前NASH有300多个临床试验正在进行中。

有趣的是，其他3期NASH药物中没有一种与resmetirom的药理学相似，即甲状腺激素受体β激动剂。除此之外，这一队列中没有任何两种药物具有相同的机制——这表明生物技术公司正在竭力将他们所拥有的任何项目用于治疗NASH这种疾病。

司美格鲁肽：最有力竞争者

诺和诺德以其代谢性重磅产品司美格鲁肽（Semaglutide）作为NASH的主要竞争者之一，在2期阶段，该皮下注射GLP-1激动剂达到了主要终点，与安慰剂组相比，接受治疗患者中出现NASH消退的比例明显更高。但司美格鲁肽错过了确认的次要终点，即纤维化改善。

剂量可能起了作用。在2期NASH试验中，司美格鲁肽每天给药0.4毫克，这与药物批准适应症中使用的剂量不同——糖尿病患者每周给药1毫克（Ozempic），肥胖患者每周给药2.4毫克（Wegovy）。

正在进行的3期Essence试验，司美格鲁肽每周给药调整到了2.4毫克。如果试验在NASH消退或纤维化方面失败，那么尽管司美格鲁肽在NASH领域可能不会结束，因为FDA只要求达到一个终点即可；然而，这一结果将引发一个问题：诺和诺德将失去与Madrigal竞争的资本。

中期数据将于2024年公布，诺和诺德希望这些数据将成为提交上市申请的基础；不过医药市场调研机构Evalute Pharma信心十足，司美格鲁肽治疗NASH适应症如果能够获批，预测2028年销售额将超过10亿美元，仅次于司美格鲁肽。

冲刺者和掉队者

在Essence数据报道之前，来自Galectin公司的一个项目Belapectin的数据可能会提前公布。Belapectin的2/3期Navigate试验专门针对预防食管静脉曲张，食管静脉曲张是严重肝病患者和因NASH导致的肝瘢痕患者可能发生的食管静脉曲张。

数据可能会在明年公布，如果Galectin寻找一个合适搭档，Navigate必须达到Madrigal的Maestro Nash研究设定的标准。

也许市场机会更大的候选药物是lanifibranor，一种由Inventiva公司开发的PPAR调节剂。Nativ3试验的第一部分评估了lanifibranor对终点的影响，包括NASH消退和纤维化的改善，预计将在2024年得出结果，并将决定该试验是否进入第二阶段。如果结果良好，第一部分的数据也将使Inventiva公司申请加速批准。

就影响力而言，唯一可能与诺和诺德或Madrigal公司抗衡的竞争者是阿斯利康。阿斯利康正在测试一种GLP-1/glucagon激动剂cotadutide，用于非肝硬化NASH的纤维化。该公司在11月表示，2/3期Proxymo-Advance试验的数据可能在明年公布。

3期管线中的两个项目已经停滞。Intercept公司的Ocaliva在2020年收到了FDA完整回应函(CRL)，此后公布的试验结果乏善可陈--以及对这些结果的重新分析--但该公司仍计划在今年年底前在美国重新申报。

而Galmed已经暂停了其Armor试验，同时将Aramchol从其游离酸形式重新配制成一种叫做Aramchol meglumine的化合物，这种化合物的专利保护期更长。目前还不清楚何时能恢复研究，同时Galmed的股价为32美分，这使得该集团面临从纳斯达克退市的风险。

中期阶段项目的机会

尽管如此，那些对NASH这一领域感兴趣者很可能会往前寻找2期阶段的项目，最明显的是Viking的VK2809，实际上也是最好的赌注。VK2809与Madrigal的resmetirom在作用机制上的相似性是主要因素，随着2b期数据在明年初的到来，投资者的情绪也开始激动。

然而，该试验有一个不寻常的终点--在三个月内减少肝脏脂肪，而不是通常的NASH消退/纤维化改善，从长远来看。更为严格的结果将在一两年后才会获得。

89Bio公司的FGF21类似物pegozafermin的2期数据也将在下季度公布。但同样地，pegozafermin的药理作用与晚期阶段的任何其他药物都完全不同。

就作用机制而言，生物技术公司无所不用其极的做法似乎不太可能在NASH取得广泛成功。这些项目中，如果有成功机会的话，似乎很少有能与Madrigal的胜利相提并论。