罕见病一直以来都是跨国大药企猛攻的领域，围绕“孤儿药”的市场竞争从来不缺乏故事。

诺华制药日前宣布，在未接受过补体抑制剂治疗(包括抗C5疗法)的患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的成年人中，口服单药Iptacopan的III期APPOINT-PNH研究(NCT04820530)达到了主要终点。

PNH是一种罕见的、慢性、危及生命的血液疾病，由获得性突变引起，导致补体激活失控，并通过血管内和血管外溶血破坏红细胞。截至目前，全球共有3款用于PNH的治疗药物，其中2款C5单抗Soliris和Ultomiris来自阿斯利康、1款补体C3单抗Empaveli（pegcetacoplan）来自Apellis。

市场观点认为，作为PNH治疗领域的首个口服药物，诺华的Iptacopan有望在2023年获批上市，这将在细分领域对阿斯利康的Soliris（依库珠单抗，中文商品名:舒立瑞）和Ultomiris的市场优势带来挑战。在中国市场，考虑到阿斯利康已经宣布将舒立瑞列为公司在罕见病领域的首款产品，以及罗氏的C5抑制剂Crovalimab注射液（珂罗利单抗）正在加速实现全球首发，PNH领域的竞争硝烟已经开始燃起。

诺华掀起直接竞争
口服药物能否突围？

Iptacopan是一款口服选择性补体旁路B因子的抑制剂。它作用于C5末端通路的上游，不仅可防止PNH的血管内溶血，还可阻止血管外溶血。此外，Iptacopan可能通过靶向负责PNH的生物学的关键部分，同时提供口服单药治疗选择，可能具有较C5单抗疗法更好的治疗优势。

III 期数据显示，诺华的口服药物Iptacopan用于未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者的III期试验达到了主要终点。其中一个主要终点是24周时在不输注红细胞情况下达到血红蛋白水平较基线升高≥2 g/dl的患者比例；另一个主要终点，是24周时在不输注红细胞情况下达到血红蛋白水平持续≥12 g/dl的患者比例。

对于既往接受补体C5疗法治疗后仍有贫血症状的PNH患者,Iptacopan也展现出临床潜力。今年10月，III期APPLY-PNH研究同样达到了两项主要终点，相比C5单抗，Iptacopan组分别有85%和70%的患者达到终点。按照诺华的计划，Iptacopan将于2023年申报上市。

在业内看来，如果Iptacopan 获批，将对阿斯利康Soliris和Ultomiris的PNH领域市场份额带来冲击。Soliris(舒立瑞)于2007年获准上市，是全球获批的首款C5补体抑制剂，也成为了当时PNH第一个也是唯一治疗的药物，“孤儿药”成就了在这一超级罕见病领域内的“重磅炸弹”。目前，Soliris已批准多种超级罕见病，包括：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）、全身型重症肌无力（gMG）、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。

Soliris的升级版产品，第二代、长效C5补体抑制剂Ultomiris于2018年底在FDA首次获批上市。与Soliris相比，Ultomiris每年需要的输液次数减少，并具有良好的疗效和安全性。该药已批准的适应症包括：PNH、aHUS，也是美国FDA和欧盟批准的第一个且唯一一个针对PNH儿童和青少年的药物。

Ultomiris也延续了Soliris的业绩“神话”，在上市第二年销售额就突破10亿美元，2020年的销售额达到了10.77亿美元，EvaluatePharma预测2024年其销售额有望达到34.3亿美元。

补体药物市场
赛诺菲、罗氏等加入战局

据悉，作为一种罕见且致命的血液系统疾病，PNH发病率约为每百万人口1～10例，以青壮年患者居多，20～40岁患者约占77%。PNH患者容易出现乏力、贫血、骨髓衰竭、血红蛋白尿、血栓等症，PNH患者如果不进行治疗，五年内的死亡风险高达35%。

自19世纪补体被发现以来，对于补体系统及其药物开发的研究从未断过。直到2007年，由Alexion研发的首款C5补体抑制剂Sorilis获批上市，补体药物才真正面世。然而，补体领域上市的新药仍屈指可数。

面对补体药物市场蓝海，越来越多的药企通过自身研发或外部借力进入补体领域，欲从中分得一杯羹。阿斯利康率先出手，2020年12月，阿斯利康斥资390亿美元收购了补体药物领域的领导者Alexion。

不过在抗C5治疗后，仍有大部分患者有残留贫血、疲乏和输血依赖，严重影响生活质量。为弥补C5抑制剂的不足，C3补体疗法应运而生。2021年，Apellis研发的首款C3补体抑制剂EmpaveliTM惊艳亮相，向阿斯利康的C5补体抑制剂Soliris和Ultomiris发出强有力的挑战。

阿斯利康和Alexion显然不会静静等待后来者。2022年9月，Alexion公布了对PNH的潜在补充治疗的积极晚期结果。Alexion 宣布danicopan在经历临床显著血管外溶血（ EVH ）的 PNH 患者中达到了III期ALPHA研究的主要终点。该试验是一种研究性口服D因子抑制剂，将与PNH中的Ultomiris或Soliris一起使用。

如今，在PNH治疗领域，除了诺华的诺华的Iptacopan，多款药物还正在加速走在研发道路上，如赛诺菲的sutimlimab、罗氏的crovalimab、Vifor制药/ChemoCentryx的avacopan（CCX168）、Akari公司的nomacopan等，都处在临床试验或早期研究中。

值得一提的是，罗氏将主要的研发资源放在了中国市场。2022年8月，罗氏正式提交了crovalimab的中国上市申请，并被纳入优先审评，该药不仅提高了现有PNH疗法的有效性和便利性，给药方式也转变为自行皮下注射剂，大大提高可及性。crovalimab有望成为罗氏史上首个以中国作为全球首发地的创新药物。

随着对补体药物研究的深入，以及企业之间的密切合作，预计未来会有越来越多的补体药物获批，适应症范围也将越来越大。未来，PNH药物的市场格局会发生怎样的变化？《医药经济报》新媒体中心将持续关注。