12月12日，美国FDA宣布加速批准Mirati公司的KRAS G12C抑制剂Adagrasib上市，用于治疗至少接受过一种先前全身治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这是继安进公司的Sotorasib之后，全球第二款获批上市的KRAS G12C抑制剂。

据了解，KRAS突变存在于多个高致死率癌种中，其中在胰腺癌中的突变率高达90%，其次是小肠癌（35%）、结肠癌（30%）和胆管癌（26%），在肺癌中的突变率则达到19%，而KRAS G12C是NSCLC中最常见的KRAS突变，以美国为例，大约13%的非鳞状NSCLC患者携带KRAS G12C突变，带有这种突变的NSCLC患者通常对其他靶向药物（如EGFR抑制剂）具有耐药性并且往往预后不佳，在KRAS G12C抑制剂获批之前，对于KRAS G12C突变携带患者的一线治疗和二线治疗效果均不是很理想。

Adagrasib是一款高选择性的口服KRAS G12C抑制剂，其经过优化设计具有持久的靶点抑制能力，相关研究表明，该药的半衰期长达24小时，且组织分布广泛，耐受性好，在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他KRAS G12C突变的实体瘤中显示出单药疗效。

2021年6月，再鼎医药与Mirati公司达成合作，获得了Adagrasib在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利，此项合作总金额达3.38亿美元，包括6500万美元的预付款，以及高达2.73亿美元的开发、注册和销售里程碑付款。

此次Adagrasib获批是基于一项多中心、单臂、开放标签临床试验KRYSTAL-1的队列结果，临床试验受试者包括具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，对112名在铂类化疗和免疫检查点抑制剂同时或序贯给药期间或之后疾病进展的患者进行的疗效评估数据显示，Adagrasib达到43%的客观缓解率（ORR），中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月，最常见的不良反应包括腹泻、恶心、疲劳、呕吐、肌肉骨骼疼痛等。

在批准Adagrasib的同时，FDA还批准了QIAGEN公司KRAS RGQ PCR筛查试剂盒（组织）和Agilent Resolution ctDx FIRST测定（血浆）作为Krazati的辅助诊断方法，如果血浆样本中未检测到突变，则应对肿瘤组织进行检测。

Adagrasib获批之前，安进公司开发的Sotorasib于2021年5月获得美国FDA有条件批准上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS-G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物，其上市首年的全球销售额达到9000万美元。百济神州曾与安进就Sotorasib等产品达成开发及中国大陆商业化的战略合作，2021年1月，Sotorasib获得国家药监局授予突破性治疗药物资格。

另据Insight数据库显示，目前全球共有超20款KRAS G12C抑制剂进入临床阶段，除开已获批的两款产品，进展最快的是诺华研发的JDQ443，已处于III期临床阶段。

文 | 医谷