癌症疗法的开发一直是生物医药产业的重点研发方向，在今年美国血液学会（ASH）年会上，多家大型药企以及新锐也公布了多款针对血液肿瘤所开发疗法的最新进展。今日药明康德内容团队根据不同疗法类型，为大家整理那些值得关注的最新临床进展，使我们一同站在产业的最前端，一窥血液肿瘤学疗法开发趋势。

小分子/蛋白降解剂

BTK抑制剂伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）最新真实世界研究数据公布
强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）和艾伯维（AbbVie）公布其共同开发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Imbruvica（ibrutinib，伊布替尼）的最新真实世界研究（RWS）数据。在这份超过2年期间的数据分析显示，与伊布替尼相较，接受活性对照组单药一线治疗CLL患者，有高出89%的机率需要进行下一线的治疗。这些数据支持伊布替尼作为一天一次、全口服的单药长期疗法。

选择性KIT抑制剂治疗肥大细胞增多症的最新临床2期数据公布
Cogent Biosciences公布其选择性酪氨酸激酶受体KIT D816V抑制剂bezuclastinib，在晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）患者2期临床试验的最新数据。分析显示，此药物在所有未曾接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的病患中可达到89%的客观缓解率（ORR）。在中位追踪期27周内，所有可评估的患者中亦展现73%的ORR。值得注意的是，在第20周时便有第一位患者达到确认的完全缓解（CR），且此药物具有良好的安全性与耐受性。

艾伯维公司公布了其在研BCL-XL/BCL-2抑制剂navitoclax，与ruxolitinib联用，治疗未接受过JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者的2期临床试验结果。BCL-2家族蛋白是细胞凋亡通路的重要调节因子，通过抑制BCL-XL/BCL-2，navitoclax可能促进癌细胞的死亡。在这项探索性的分析当中，在24周时，可见此组合疗法使得高风险患者群的脾脏体积产生≥35%的下降（SVR35，试验主要终点），并有35%（9/26）可评估患者出现≥1级骨髓纤维化（BMF）改善。

礼来BTK抑制剂的最新1/2期临床试验数据公布
礼来（Eli Lilly and Company）旗下的Loxo Oncology公布其非共价选择性布鲁顿氏激酶（BTK）抑制剂pirtobrutinib于治疗CLL、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）的最新1/2期临床试验数据。在252位可评估疗效的患者中可见68%ORR（95% CI：62-74），其中包含2位患者达CR、137位患者达部分缓解（PR）、32位患者达部分缓解但带有持续性的淋巴细胞增多（PR-L）以及62位疾病稳定（SD）患者。值得注意的是，随着时间持续，患者的缓解情形更为明显，在追踪时间达12个月以上的患者中，可见73%的ORR（88/119），且无论患者之前为何中断前期BTK治疗、曾接受过的前期治疗种类与线数以及BTK C481或PCLG2突变种类，其ORR皆维持一致性。

百时美施贵宝（BMS）靶向蛋白降解药物治疗多发性骨髓瘤最新临床数据公布
百时美施贵宝（BMS）公布其开发的靶向蛋白降解药物iberdomide和mezigdomide治疗多发性骨髓瘤（MM）的最新1/2期临床试验数据。分析显示，mezigdomide与地塞米松（dexamethasone，DEX）联用的组合疗法，可在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中（接受过3线或以上的疗法）达到40.6%的ORR（40/101），并在曾接受过B细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法的患者中，达到50%的ORR（15/30）。而在iberdomide与DEX联用治疗RRMM患者的试验中，亦可见34.1%的ORR（13/41）。

MDM2蛋白降解剂治疗血液肿瘤的最新临床前研究数据
Kymera Therapeutics今日公布其创新MDM2蛋白降解剂KT-253最新临床前数据。分析显示，KT-253作为单剂可有效引起肿瘤细胞快速细胞凋亡，并在急性髓系白血病（AML）的异种移植模型当中，造成持续性的肿瘤缩小。此外，在具venetoclax抗性的AML模型中，KT-253与BCL-2抑制剂venetoclax一同使用时亦展现组合疗法益处。KT-253在包含弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等血液肿瘤当中，亦展现治疗活性。

蛋白/抗体类疗法

罗氏靶向CD79b抗体偶联药物显著降低DLBCL疾病恶化或死亡

罗氏（Roche）旗下的基因泰克（Genentech）公布其“first-in-class”靶向CD79b的抗体偶联药物（ADC）Polivy（polatuzumab vedotin）最新3期研究数据。分析显示，Polivy与名为R-CHP的治疗方案联用时，在未曾接受过前期治疗的DLBCL患者中，在统计上显著降低疾病恶化或死亡的风险（HR：0.76，95% CI：0.60-0.97）。此外，与接受目前标准治疗方案的患者相比，接受此联合方案治疗的患者，在治疗期间或之后具有类似的健康相关生活品质，但却具更优效的无进展生存期。

辉瑞BCMA x CD3双特异性抗体展现积极RRMM治疗结果
辉瑞（Pfizer）公布其靶向BCMA与CD3的双特异性抗体elranatamab于治疗RRMM患者的最新关键临床2期数据，试验中位追踪期为10.4个月，数据分析显示，在未曾接受前期BCMA靶向治疗的患者中，RRMM患者具61%的ORR，并有在第9个月时有84%的机率维持缓解。此外，在第9个月时，无进展生存与总缓解的机率分别为63%与70%。Elranatamab亦在试验中展现良好的安全性。

再生元CD20 x CD3双特异性抗体展现积极治疗复发/难治性（R/R）DLBCL临床数据
再生元（Regeneron）公布其CD20 x CD3双特异性抗体odronextamab治疗R/R DLBCL患者的最新临床1期与2期试验数据。分析显示，在经前期大量治疗但未曾接受过CAR-T疗法的患者中，odronextamab达到49%的ORR，并有31%达成CR。而在曾接受过CAR-T疗法患者中，亦达到48%的ORR，并在临床1期的剂量扩增试验当中，见到32%的CR。

强生GPRC5D x CD3双特异性抗体展现亮眼数据治疗RRMM患者
强生公布其潜在“first-in-class”、同时靶向GPRC5D与CD3分子双特异性抗体talquetamab的最新临床数据。分析显示，在此临床2期试验当中，曾接受过中位5线疗法的RRMM患者，在接受每周0.4 mg/kg与0.8 mg/kg的talquetamab皮下注射患者，分别达成74.1%与73.1%的ORR，且其中位缓解时间（DOR）为9个月或以上。

艾伯维CD20 x CD3双特异性抗体在多项血液肿瘤试验中均展现积极结果
艾伯维公布其CD20 x CD3双特异性抗体epcoritamab作为单药或组合疗法治疗R/R滤泡性淋巴瘤（FL）、未曾接受过治疗的FL、R/R DLBCL与里克特综合征（Richter's syndrome）的试验结果。分析显示，皮下注射epcoritamab的组合疗法在R/R FL患者中可达80%的ORR（53/66）。另一项epcoritamab组合疗法试验数据显示，在未曾接受治疗的FL患者中，组合疗法的ORR可达86%（31/36）。在R/R DLBCL患者中的试验则显示，epcoritamab组合疗法可达85%的ORR（23/27）。此外，在里克特综合征试验中，epcoritamab作为单药治疗可在患者身上达成60%的ORR。

强生BCMA x CD3双特异性抗体三联疗法在RRMM患者身上展现临床效力
强生公布其靶向BCMA与T细胞表面CD3受体的双特异性抗体Tecvayli（teclistamab）三联疗法的最新1b临床试验结果。当Tecvayli与抗CD38抗体daratumumab、来那度胺（lenalidomide）联用时，展现可控的安全性。在曾接受过1-3线前期治疗的RRMM患者中，有90.3%达到非常好的部分缓解（VGPR）以上的缓解。

靶向CD123 x CD3双特异性重组蛋白疗法展现100%的临床获益率

Aptevo Therapeutics宣布其创新双特异性重组蛋白APVO436的组合疗法，在未曾以venetoclax（一种BCL-2抑制剂）治疗的AML患者当中达成100%的临床获益率（CBR）。APVO436是一种创新双特异性重组蛋白，可以同时靶向肿瘤细胞表面的CD123和T淋巴细胞表面的CD3，从而将宿主免疫系统的T细胞重定向到患者的肿瘤细胞上，以快速和完全摧毁表面表达CD123的肿瘤细胞。

多款IgM双特异性抗体展现出色临床前、临床1期数据

IGM Biosciences公布其多项双特异性IgM抗体的亮眼临床前数据。包含靶向CD38 x CD3的IGM-2644、靶向CD123 x CD3的IGM-2537皆在血液肿瘤的临床前试验当中展现出色抗肿瘤效力以及良好的安全性。此外，在一项临床1期试验的生物标志数据当中，IGM的靶向CD20 x CD3双特异性IgM抗体imvotamab亦在那些肿瘤具低CD20表达量的患者中，展现良好的活性。

CD47抑制剂组合疗法治疗AML的最新试验数据
ALX Oncology公布其CD47抑制剂evorpacept（ALX148）与靶向HER2的双特异性抗体zanidatamab组合疗法，治疗R/R AML或新确诊的AML患者的最新临床1a试验数据。分析显示，在10位可评估的R/R AML患者当中，全部的患者皆达成骨髓芽系胞的减少，有4位患者达成缓解。而在3位新确诊、可评估的AML患者中，3位皆达成缓解，其中1位达成CR。

靶向BCMA的三特异性T细胞激活疗法在RRMM患者中展现出色ORR
Harpoon Therapeutics公布其靶向BCMA的三特异性T细胞激活疗法HPN217用以治疗RRMM患者的最新临床1期数据。在数据截止日以前，中期数据分析显示，在经大量前期治疗的RRMM患者中，所有剂量范围（2.15-24 mg）的HPN217皆展现活性。在接受最高剂量范围（12、24 mg）药物治疗的患者中，达到了77%的ORR（10/13）。在大部分产生缓解的患者中，皆发现血清BCMA生物标志物浓度的下降。此外，有85%（18/21）的缓解者仍持续接受试验治疗，并展现持续缓解超过1年。

BMS的BCMA x CD3双特异性抗体皮下注射剂展现良好安全性与疗效
BMS公布其靶向BCMA x CD3双特异性抗体alnuctamab治疗RRMM患者的最新临床1期数据。Alnuctamab的皮下注射剂与静脉注射剂相较，其安全性有显著改善，所造成的细胞因子综合征（CRS）多属于低级别，使得在剂量递增试验中可使用较高剂量的抗体。静脉与皮下注射的alnuctamab皆展现出色疗效，接受皮下注射alnuctamab患者的ORR为53%（36/68）。

细胞和基因疗法

Kite公布CAR-T疗法Yescarta治疗大B细胞淋巴瘤的最新临床数据
吉利德（Gilead）旗下的Kite宣布其CD19靶向CAR-T疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）在ZUMA-7临床3期试验的最新两项分析。ZUMA-7试验是迄今最大型、为期最长在R/R大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中的CAR-T细胞疗法试验。数据分析显示，在随机分配接受Yescarta作为二线疗法的患者当中，有47%（84/180）需要接受后续疗法治疗，而此数值在接受标准疗法的患者中为71%（127/179）。此外，在对试验中患者进行肿瘤代谢体积（MTV）与临床结果分析当中，在具高与低MTV患者中，Yescarta组患者在无事件生存期（EFS）上明显较接受标准治疗患者具优效性（HR分别为0.417与0.423，两者皆P<0.05）。

Kite公布CAR-T疗法Yescarta的最新三年追踪数据
吉利德（Gilead）旗下的Kite宣布其CAR-T疗法Yescarta在治疗R/R惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的3年追踪数据。分析显示，在此临床2期试验中，中位追踪期为40.5个月（范围8.3-57.4）。在数据截止时，患者（n=159）的ORR为90%（95% CI：84-94），所有患者的CR率为75%。总体患者的中位DOR为38.6个月。

CD20靶向CAR γδ-T细胞疗法治疗LBCL患者结果出色
Adicet Bio公布其同种异体、“现货型”CD20靶向CAR γδ-T细胞疗法ADI-001，用于治疗R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的最新剂量递增临床1期试验数据。分析显示，在所有剂量当中，ADI-001达成75%的ORR以及69%的CR，并展现良好的安全性。值得一提的是，在之前曾接受过靶向CD19 CAR-T疗法的5位LBCL患者中，达成了100%（5/5）的ORR与CR。此外，在接受剂量水平3或以上的LBCL患者中，亦达成了86%的CR。

BMS靶向GPRC5D自体CAR-T疗法展现早期疗效成果
BMS公布其靶向GPRC5D自体CAR-T疗法BMS-986393于治疗RRMM患者的临床1期最新数据。在进行中期分析时，BMS-986393展现良好的安全性，所出现的CRS多数低级别、暂时性。在中位追踪期5.82个月的患者分析中，患者达到89.5%的ORR（17/19）以及47.4%（9/19）的CR。

希望这些亮眼的临床数据，能够尽早转化为临床应用治疗，为更多血液肿瘤的病患改善生活品质与治疗结果！

参考资料：
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[18] THREE-YEAR FOLLOW-UP ANALYSIS OF KITE’S YESCARTA® CAR T-CELL THERAPY (ZUMA-5 TRIAL) - 52% OF PATIENTS WITH INDOLENT LYMPHOMAS CONTINUED TO HAVE ONGOING RESPONSES AT A MEDIAN FOLLOW-UP OF 40.5 MONTHS. Retrieved December 12, 2022 from https://www.kitepharma.com/news/press-releases/2022/12/threeyear-followup-analysis-of-kites-yescarta-car-tcell-therapy-zuma5-trial--52-of-patients-with-indolent-lymphomas-continued-to-have-ongoin
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