所有细胞的生命都离不开氧化还原。在氧代谢过程中，氧是必不可少的，但它也会产生活性氧（ROS）。众所周知，细胞内过量的活性氧会使生物分子遭受氧化损伤，从而损害关键的细胞过程，导致各种形式的感染。因此，氧化应激的快速修复对于细胞的存活至关重要。

低分子量（LMW）硫醇是维持细胞内氧化还原稳态所需的小分子抗氧化剂，它们在自然界中无处不在，如谷胱甘肽（GSH）就是真核生物合成的LMW硫醇。然而，与人类共同进化6万多年，并且感染全球一半以上人口的胃病原体幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）却缺乏LMW硫醇的生物合成途径。迄今为止，这种可能导致消化性溃疡甚至癌症的细菌如何在缺乏LMW硫醇的情况下维持细胞内氧化还原稳态仍是个未解之谜。

2022年11月7日，发表在《Cell》上的一项新研究中，来自耶鲁大学的研究团队首次发现，幽门螺杆菌表达一种新型转运蛋白，并通过该蛋白摄取宿主胃肠道中来自膳食的LMW硫醇以维持自身的氧化还原稳态。这一发现为开发人类多种传染病的新药提供一个重要靶点。

在这项新研究中，该团队使用反应性导向的代谢组学筛选方法来鉴定幽门螺杆菌中的LMW硫醇，发现了不寻常的抗氧化剂麦角硫因。

麦角硫因（EGT）是一种天然氨基酸，具有显著的抗氧化特、抗炎、保护细胞和抗紫外线辐射等特性。它虽然在生理条件下高度稳定，但可以还原强氧化剂，如次氯酸（漂白剂）和过氧亚硝酸盐。

麦角硫因是许多微生物细胞中普遍存在的成分，但只在少数几种细菌和真菌内合成，动物和植物只能通过外源获得。人体中的麦角硫因主要通过蘑菇、燕麦、谷物等食物获得。在胃肠道组织中，麦角硫因含量较为丰富，并广泛参与降低疾病风险的作用。

研究人员发现，幽门螺杆菌虽然无法合成麦角硫因，但可以表达一种先前未被鉴定的ATP结合盒（ABC）转运蛋白EgtUV，以在宿主环境中摄取麦角硫因，从而抵抗中性粒细胞释放的次氯酸，为自身提供了在胃粘膜的定植优势。

随后，研究人员通过小鼠实验评估了摄入麦角硫因对幽门螺杆菌的定植影响。他们发现，在小鼠食物、胃组织和消化的食物中都存在麦角硫因。这表明，幽门螺杆菌可以在胃环境中充分利用这种化合物，并且EgtUV赋予其竞争性定植优势。

由于胃细胞也会积极摄取麦角硫因，因此宿主-微生物界面对这种代谢物的竞争可能会影响菌群稳态。

鉴于EgtUV在胃肠道微生物中的广泛分布，研究人员最后在25名健康志愿者的粪便样本中评估了麦角硫因能否被人类肠道共生菌代谢。结果表明，该化合物被肠道细菌分解代谢，并且在一部分个体中，麦角硫因可以在宿主中转化为三甲胺（TMA）。

TMA是一种与心血管疾病广泛相关的代谢物氧化三甲胺（TMAO）的前体分子。因此，麦角硫因不仅可以增强幽门螺杆菌的抗氧化反应，还会促进TMAO等影响宿主生理的生物活性代谢物的产生。

由于麦角硫因水平的降低通常与神经退行性疾病、心血管疾病和自身免疫疾病的风险增加有关。因此，幽门螺杆菌对这种营养物质的消耗可能会对人类健康产生深远影响。

总之，该研究表明转运蛋白EgtUV是宿主相关微生物（如幽门螺杆菌）氧化还原调节的一种普遍保守的机制。膳食麦角硫因的种间竞争可能广泛影响了宿主生理学的各个方面，包括炎症反应、神经生物学、心血管健康以及肠道微生物生态学。

由于细菌和哺乳动物细胞的麦角硫因转运机制完全不同，因此，EgtU可能是开发广谱抑制剂的一个很有希望的靶点，可以特异性阻止宿主胃肠道病原微生物摄取麦角硫因。

论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.008

撰文 | 中国生物技术网