自2015年药品审评审批制度改革以来，国内创新药产业发展日新月异，最终在新冠疫情未息、创新政策频出和国际形势转变的2021年，走到分化的拐点。目前，已经有越来越多的本土药企不再局限于国内市场，而是通过加大研发投入，积极按照国际标准去参与全球市场的竞争，走出国际化之路。那本土企业应如何做才能顺利出海？有专家指出，除了加强与监管机构沟通交流外，还需要对国际临床试验有足够的认识，不能为了国际化而国际化，而是要从最开始的顶层设计，甚至在产品未进入临床之前就进行相关布局。面对日益变化、竞争激烈的行业局势，国内的CRO如何助力创新药临床研发效率提升，扩大创新药国际化机会？

10月14日，【魔方的朋友们】直播间特邀来自诺思格的五位行业专家：诺思格首席科学官陈刚博士、诺思格首席临床药理科学家胡蓓教授、诺思格首席统计师何崑博士、诺思格首席医学官李继刚先生和诺思格高级副总裁王涛先生，围绕“如何最大化创新药临床价值和国际化机会”的主题，为大家带来精彩的分析与讨论，篇幅有限，下面仅整理了各位嘉宾的部分精彩观点，以饕读者，完整回放请至视频版观看。

单臂仍旧是单臂，但规则不是漏洞

陈刚：首先，监管是否趋严，还不能片面的下定义。90年代在美国FDA，对于单臂试验已经有了非常充分的讨论，什么时候允许做单臂？有两个必要条件，第一是临床急需，这些病人一定是无药可治，那么任何有希望的药物都可以给一个条件批准，在美国也叫加速批准。

第二，这个药要反映出相应的疗效。是否能使用替代终点（Surrogate endpoints）？要视情况讨论。大部分适用场景是末线的病人，从监管部门的角度是允许使用替代终点来初步判断药物是否能给患者带来获益。这两个是最基本的条件，20多年后的今天。对于这个规则的基本解读应该还是一致的。

但现在的情况，跟90年代一样，也不一样。一样在于，临床急需的情况仍旧客观存在。但不一样的地方是，患者潜在的选择已经不唯一了。那么从监管的角度来说，这种情况下，还是希望有对照组，和潜在的选择做对照，而不是简单的做单臂，然后给个条件批准。

关于对对照的要求，在90年代末，美国FDA和欧盟，就有过很大的讨论，那就是最著名赫尔辛基宣言主旨——必须以病人利益最大化为最高目标。这就衍生出了非劣的概念，对照组是否可以使用安慰剂，是否使用较弱的标准治疗，完全要从病人获益最大化的角度去判断，那么我们必须在临床试验里面给病人目前最好的治疗方案，即便是对照组也要选择最佳质量。

所以在今天，与其说监管趋严，不如说回归到国际标准。

何崑：单臂在FDA从90年代有条件批准就一直在用。这是出于病人利益最大化的考虑，给予了规则上的倾斜，但我们不能把规则当漏洞，所以在2006年，当时开了一个ODAC会议，把条件批准的药物拉了一个名单出来，看看到底有哪些没有做当初承诺的补充试验，结果发现有很多都没做，毕竟药物在上市之后的管控手段相对有限，从那开始就有一个规则，条件批准的研究需要基本完成，或者后续计划要和监管达成共识。第二点，由于缺少药物或者病人较少没有随机试验的条件，所以单臂早年都从末线开始，但现在这个规则有泛化趋势，这就导致现在FDA口径有所变化，虽然不是不接受，但大部份倾向在随机试验。

另外还有一个趋势的变化，以前都是小分子药物，理论上剂量大疗效也相对比较好。现在生物药爆发，剂量跟化药相比是有很多不同，所以。剂量太高就会导致一些问题。其实在2010、11年，FDA做过一个统计，批准的药大概有80%都是剂量偏高，都存在PMC（上市后承诺）或者PMR（上市后要求）的问题。

胡蓓：从临床药理的角度讲，这个问题本质上还是监管部门在批一个新药的时候，到底依据了哪些数据？信心是不是非常足？也就是说，你通过单臂试验批准的药物，后来被证实不再需要更多的试验，还是说一些临床的问题没有充分的被解决，由于单臂试验相对经典的随机对照临床试验，是一种加速批准，所以单臂试验的一些临床药理学研究是否充分，就尤为重要，因为临床药理学研究的本质是确认药物的剂量和效应。效应包括临床的疗效、以及安全性的信号之间的关系的构建。那么，这样的一种关系构建，是在临床研发全程都需要进行的研究，需要比较充分的数据支持，因为各种指标在人群中都是有变异的，在单臂试验中的较小人群中得到的量效关系，是否因为样本量的偏差，导致一些指标之间的关系是否稳定性还不够充分，都需要后续在比较大的人群中进行确认。所以，针对不同的药物研究，针对不同的指标之间定量关系的构建，样本量到底需要多大？是不是非要进行大规模确证性的随机对照的临床试验才能够证实对于剂量选择、剂量优化的工作已经充分，需要具体案例具体分析。

李继刚：监管的审评不是照本宣科，而是与时俱进，对于一个标准的掌握，有时候也会有一定的灵活性。2014年，吉利德的艾德拉尼，就是通过了单臂有条件批准。但一直到2021年，还有新的公司，同样的适应症，在用单臂去获批。从14年到17年，同样适应症的产品已经批准了3个。所以从与时俱进角度去考虑，这是一个可能的潜在漏洞。第二，当时这些产品在做随机对照的确证性研究，结果已经证明，在生存方面没有临床获益，甚至可能有临床危害，一开始在选择剂量的时候，大家都是用最大可耐受剂量进入到二期获得最大的疗效，但是这个剂量对不同的人群或者不同的病人，现在看起来是一个明显偏高的剂量，所以会有比较大的毒性和损害，所以说在监管的审评过程当中，不能刻舟求剑，认为五年前、七年前的标准，在今天还会适用。

所以要结合临床需求的当下去判断试验设计的方案。如果当时有非常大的未满足需求，监管部门可能就会更愿意采用替代终点去审评批准一个产品，而在相关的治疗需求已经获得很好解决前提下，那可能就会要求更确证的一些证据来批准产品。

保持沟通，是与监管共同推进临床的关键

陈刚：现在在美国或欧盟申报，然后在中国或日本用桥接试验的策略越来越多，随着趋势的发展，MRCT（国际多中心）就变得越来越不可避免了。ICH E17、E5都给了很明确的指南，什么样的试验结果能够让全球监管部门都能接受。

E5是local first，比如欧美的试验做完了以后，到日本、中国得找local重新补做。E17要求MRCT必须满足一定的条件，最近的ODAC会议也是评论了病人群单一的问题。

所以我们走向国际化，ICH相关的指南法规，必须非常熟悉。

何崑：现在在FDA寻求申报，之前的标准肯定行不通了，但也不是说趋严或收紧，更多是大家统一标准，要考虑MRCT的多样性，同时也要了解当地市场情况，适应症大小，临床是否急需，综合判断。

对于申办方来说，一定要重视和监管沟通的机会，积极准备，提前了解监管可能会关心的问题，以及自己想表达的观点，要咨询的问题。

胡蓓：现在创新药全球化也是一个趋势，中国的药企将来也会走向全球，会面临与欧美监管机构的审评人员的交流。面对监管需要注意的问题，无论是产品立项，研发策略或者方案设计，作为申办方要非常注重提供证据，从不同维度提供数据选择的依据。这样才能够提高交流的效率。另外应该特别熟悉你所交流的监管部门，对相应治疗领域药物研发的通常要求，或者是一些通用标准；第三，也应该熟悉同类产品，在监管部门的具体要求，所以要非常重视数据、证据的收集和具体化。

李继刚：CDE在这两年密集的出台了很多指导原则，前年是71个，去年是87个。这些指导原则对于立项，包括设计是比较重要的参考。所以临床研究应该以终为始，在I期临床的时候就应该把整个注册路径做长期考虑。

榨干每一个数据的价值，就是降本增效

王涛：从临床运营的角度要去降本增效，主要有两个层面，临床运营的所有成本分为直接成本和间接成本。直接成本其实很简单，大家都能看到，就是我们要做一个临床试验，我们需要所有的人工、医院、供应商、试验药品各方面的成本，直接成本要想提高效率和降低成本，一方面依靠更合理、科学的临床设计，比如样本量、随访安排等。第二个层面，就是临床运营的执行层面。从临床运营的执行层面带来更高的效率。

隐性成本，比如决定市场占有率的研究速度、决定研究成败的潜在的质量问题等，这个成本的付出，很难直接衡量，需要有经验的预估。

同时我们也要客观认识到，无论是直接成本还是间接成本，其中有一部分是刚性成本，是客观存在的，无法避免的，这类成本同样决定了临床研究的质量和效率。

李继刚：产品策略在降本增效方面是很重要的，依靠科学的顶层设计，避开竞争，缩短周期，控制样本量，提升进度，同时在临床需求端也满足了患者。

同时要灵活掌握监管的优惠政策，比如优先审评、突破性进展、豁免临床试验、加速审评等等。临床试验设计不仅仅是医学的问题，也是各部门各专业综合的努力。

陈刚：临床试验效率，要从多个角度理解。从某种意义上说，成本的控制应该放到最后，第一个需要考虑的是效率，而最重要的是提高试验成功的概率，因为成本的衡量，是建立在成功率和效率之上的。所以最应该避免的错误，是由于在设计过程中的失误。导致有效的药物临床研究失败。

临床试验失败只有两个原因，一个是天灾，一个是人祸。在转化医学、精准医疗的前提下，即便天灾都很少颗粒无收了，还是有可能找到一个精准的小范围人群获益。但是人祸，设计不合适导致失败，这在所有维度都是无法弥补的。

胡蓓：临床试验成功，其实就是需要每一个参加研究的患者的获益风险比能够最大化。考虑到个体差异，要实现这一点还是很复杂的，需要我们对人群的各个参数之间的变异，以及参数之间的关系的变异有清晰的解读。就是要榨干每个数据所包含的价值。

在良好质量控制的临床研究中所获得的数据，每一个观测值的存在都有它的必然性，如何能够把每一个数据背后的必然性分析出来？作为贯穿药物开发全过程的临床药理学研究，它尤其关注、构建在研药物的量效关系。

并把研究结果转化为成本效益，落实到具体的下一步的临床研究实验中。这样才能够通过每个患者的获益风险比的最大化来实现临床结果的控制。

李继刚：预防风险，也是降本增效的重要考量因素之一。比如照搬临床设计，就很有可能遇到种族差异、区域差异等不易提前察觉的问题，所以临床设计要把方案要素的很多的细节都关注到，做到风险防范。