2022年9月28日，罗氏创新中心（Roche Innovation Center）等在Nature上发表了《PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells》，阐述了他们正在开发出的PD1-IL2v，在慢性感染和癌症模型中拥有更好的靶向能力与治疗效果。

IL-2开发的新思路

IL-2开发一直是制药行业的难题。以前选择性激活CD8+T细胞而不激活Treg细胞是药物研发的重心同时也是难点。最近，多家制药巨头和科研单位都改变了策略，开始重视偏向Treg。

其中的关键点就在于CD25（IL-2Rα链），它是Treg细胞上的IL-2受体组成链（Treg细胞上IL-2Rαβγ，CD8+T细胞为IL-2Rβγ），更容易结合IL-2使Treg对低剂量IL-2更敏感。因此，目前有多家公司在开发靶向IL-2Rβγ链的偏向激动剂。

IL-2受体组成

Roche PD-1-IL-2v的新思维

FAP-IL2v是偏向激动剂中的一种，但在肿瘤模型中不能很好的扩增Teff细胞。

Roche研发人员发现，FAP-IL2v与PD-1阻断剂联用后，能够诱导干细胞样CD8+T分化成为具有更强效应的Teff亚群，便设计了PD1-IL2v这一新的细胞因子。它能够首先识别并阻断PD-1受体，然后再结合IL-2R激活IL-2信号，最后获得比PD-1阻断剂与FAP-IL2v联用更强的效应功能。

实验中，以STAT5磷酸化（STAT5-P）水平代表IL-2信号激活程度，产生IL-2信号强度是联用疗法的40倍。

相较于IL-2偏向激动剂及与PD-1联用，PD1-IL2v具有以下优点：

更好的CD8+T偏向性 

通过添加顺式PD-1阻断分子，IL-2v能够在阻断PD-1后继续激活同一个T细胞，而非临近细胞，这极大提升了精准程度。
同时，研究表明Tconv细胞上PD-1受体数量是Treg细胞的2倍，这使PD1-IL2v更偏向CD8+T细胞，而不激活Treg细胞。

同时通过Treg抑制试验，检测Teff细胞颗粒酶释放量，也证明了PD1-IL2v能够绕开Treg而对Teff具有更好的激活效果。

更强的效应功能

正常状态下，T细胞结合IL-2后几分钟内便开始内化IL-2R，结束信号传导。而PD1-IL2v能够极大延长T细胞上的IL-2R内化时间，通过持续的信号传导产生更持久的效应。

而且在肿瘤模型中，PD1-IL2v能够增强Teff细胞的杀伤功能，诱导其分泌更多的GM-CSF与颗粒酶B。

小结

2022年4月12日，信达生物的PD1/IL-2抗体融合蛋白药物IBI363临床试验申报获得NMPA受理。IBI363是通过弱化IL-2Rβγ结合能力，在大剂量使用情况下降低全身毒性。
而Roche与信达生物研发思路截然相反，利用肿瘤内部生物学特征，却也能避免激活Treg细胞。这种设计思路能够更好地协同IL-2与PD-1使用。

参考资料
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05192-0
http://cn.innoventbio.com/#/pline
https://mp.weixin.qq.com/s/qnH67YFYMAjEK1g7RNHQBg