不罕见的罕见病，面临治疗困境

罕见病又称“孤儿病”，是指患病率低于五十万分之一，或新生儿发病率低于万分之一的疾病。很多人都听过“月亮的孩子”“玻璃人”“瓷娃娃”“蝴蝶宝贝”这些好听的名字，其实这些名字对应的是罕见病中的白化病、血友病、成骨不全症、大疱性表皮松懈症。其实，罕见病并不罕见，国际确认的罕见病有7000多种，80%以上的罕见病由遗传因素导致，50%在出生或儿童期发病。据保守估计，罕见病在人群中的患病率约为3.5%—5.9%，全球受影响的人口达2.5亿—4.5亿。中国罕见病患者约在2000万左右，每年新增患者超20万（表1）。

表1 我国部分罕见病发病率

数据来源：罕见病诊疗指南（2019版）丨制表：生物探索编辑团队
注：*表示患病率，无*表示发病率

一旦配偶双方存在相同缺陷基因，下一代就有可能患罕见病。大多数罕见病是遗传病，患者面临的困境包括，疾病本身带来的痛苦、确诊后无药的绝望、国外有药国内没药的等待，以及药物进来后用不起等问题。在罕见病的治疗上，国际范围内90%以上的罕见病尚无治疗方案，有药可用的不到10%。

罕见病病种多、患者少、市场需求少、研发成本高，导致较少制药企业关注罕见病治疗药物的研发，因此治疗罕见病的药物被称为孤儿药(orphan drug)。相当多数的罕见病药物价格十分昂贵（表2），一是因为研发成本较普通药物为高；二是因为用户规模小、产量低，无法形成规模量产而降低生产成本。国家医保大批量采购是孤儿药的一大出路。2019年和2020年两次医保谈判，共有14款罕见病药物成功进入医保目录。据病痛挑战基金会统计，最新版的国家医保目录中，共有针对24个罕见病的55款药品，其中甲类15种，乙类40种。

表2 已在中国上市但未纳入医保的罕见病高值药物

数据来源：罕见病诊疗指南（2019版）丨制表：生物探索编辑团队

在罕见病药物研发领域，美国一直占据主导地位（图1）。1983年美国出台《孤儿药法案》，一个新药一旦获得FDA孤儿药资格认定，在申请上市时即可以享受一系列优惠政策，包括上市申请快速通道、七年研发市场独占、相关税收减半、发放补助金等。由于迄今大部分罕见病尚无有效的治疗药物，且需求急迫，因而孤儿药的开发空间大，市场竞争小，激发了制药企业的积极性。先开发孤儿药，再扩展适应症，已逐渐成为当前大型制药企业研发药物的重要策略之一（图2）。

图1 罕见病领域专利数量排名前十的国家（图源：生物探索编辑团队）

图2 罕见病药物研发数量排名前10位的企业（图源：生物探索编辑团队）

2018年，全球罕见病市场规模为1310亿美元，2020年，孤儿药的全球销售额达到1780亿美元。据医药市场调研机构EvaluatePharma预测，到2024年市场规模将达2420亿美元，占全球处方药市场份额的五分之一。

Bluebird bio：280万美元基因疗法折戟欧洲，300万美元新疗法再探市场

近日，Bluebird bio公司宣布，美国FDA加速批准其基因疗法Skysona（elivaldogene autotemcel，eli-cel）上市，用于延缓4-17岁早期活动性脑性肾上腺脑白质营养不良（CALD）男童的神经功能障碍的进展。这也是Bluebird公司今年获得FDA批准的第二款基因疗法。不到一个月前，该公司治疗β地中海贫血患者的基因疗法Zynteglo获得FDA的批准。Zynteglo疗法定价为280万美元，Skysona定价为300万美元。

在此之前，Zynteglo疗法已经在2019年获得欧洲批准，并进入欧洲市场。2021年，Bluebird从欧洲撤回了Zynteglo以及其他基因治疗产品组合。Bluebird表示，政府不愿意为Zynteglo给出一个公平合理的价格。作为唯一一个Bluebird披露细节的国家，德国当局为Zynteglo的一次性治疗出价79万美元，如果五年后仍然有效，支付金额将达到95万美元。这与华尔街分析师预计的90万美元的价格大致一致。但Bluebird希望德国当局在5年内支付180万美元，且支付金额可取决于疗效。

市场普遍质疑Zynteglo的高定价，Bluebird首席商务官Thomas Klima（图2）在早些时候表示：“美国约有1500名TDT患者，但只有800-850名患者有资格接受Zynteglo基因治疗。其中，三分之一的人对基因治疗和寻找新的治疗方法感到兴奋。虽然Zynteglo定价280万美元，但药物定价监管机构ICER此前表示，该疗法的成本效益高达每剂300万美元。考虑到地贫患者正常治疗时一生的输血费用高达640万美元，对比下来，Zynteglo的价格还是合理的。再者，我们对欧洲市场是有承诺的，如果Zynteglo没有达到治疗效果，我们将会退费80%。其实，欧洲市场的定价过程很长，对于一家财务紧张的公司来说，我们已经没有时间去谈判定价了。”

在Zynteglo疗法从欧洲撤回后，Bluebird裁员1/3，首席财务官也离职。虽然Bluebird的基因疗法Skysona新获批，并定价300万美元，但分析师预计这两种最近批准的基因疗法中的任何一种都不会带来每年超过1亿美元的销售额。

针对高定价的基因疗法，塔夫茨医学中心健康价值和风险评估中心价值测量和全球健康倡议主任Daniel Ollendorf（图3）表示：“数百万以上基因疗法定价是诺华210万美元脊髓性肌萎缩基因治疗Zolgensma的延伸，Zolgensma的价格仍然是目前10年慢性SMA治疗费用的一半左右。Zolgensma在去年以超过13.5亿美元的年销售额成为诺华的一大卖点。但预计这些高价疗法将会有风险分担协议，如果产品不起作用，客户将获得退款，这样付款方就不必全部承担金融风险。Bluebird可能会首先将他们的基因疗法带到美国，进行更广泛的测试，因为美国市场的价格通常高于欧洲。”

塔夫茨医学中心生物医学系统设计中心战略总监Mark Trusheim表示：“预计到2030年，细胞和基因疗法将获得约64项产品适应症批准，其中约有一半在基因疗法领域，并标价数百万美元。每个新产品都将根据其现实疗效进行评判，也就是说，未来在定价方面仍有活动区间。”

FDA监管基因疗法中心的主任Peter Marks（图4）在今年5月的一次活动中指出：“投资者认为这种每年只有20到40名患者接受的疗法在商业上是不可行的，如果它的设计目标是每1亿人10-20人，那么任何一个国家都没有足够的患者来维持商业化。如果能批量制造用于基因治疗的AAV载体，可能有办法将这些小群体产品组合在一起，这样在价格问题上就可行了。”

罕见病不仅在治疗方面步履维艰，高误诊、高漏诊也是罕见病患者共同面对的难题。要从根本上防止和减少罕见病的发生，必须防患于未然，构建全国新生儿疾病筛查的网络，健全孕前产前检查和疾病筛查制度，努力降低包括罕见病在内的新生儿出生缺陷的发生率！