往期文章里，我们了解到全球首个上市的ADC产品——Mylotarg®，也是辉瑞的第一款ADC，它曾因安全性问题撤出美国市场。

今天再来看看，辉瑞第二款ADC——Besponsa，它的命运如何呢？

作者 | 大道至简

辉瑞的第二款ADC

Besponsa®（inotuzumab ozogamicin，奥加伊妥珠单抗），商品名为贝博萨®，最早在欧洲2017年6月获得EMA批准上市，用于治疗患有复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）的成人患者。

随后2017年8月、2018年1月，分别获得美国、日本监管部门的批准。2021年12月22日在我国上市，成为中国第四款上市的ADC。

Besponsa产品，来源：辉瑞

Besponsa为一种无菌、白色至灰白色、无防腐剂的冻干粉末，规格为：1.0mg/瓶。非活性成分为聚山梨酯80、氯化钠、蔗糖（冻干保护剂）和氨丁三醇（pH缓冲剂）。

用法用量：

每个单剂量小瓶含0.9mg冻干粉，用4ml无菌注射用水（USP）重新配制后，最终浓度为0.25mg/mL，pH值约为8.0，用于静脉注射。

（1）静脉注射，使用前应使用糖皮质激素、退热剂、抗组胺药。

（2）根据药物治疗反应，将剂量分为第一周期及后续周期，并根据具体情况调整给药。

第一周期：0.8mg/㎡第1天，0.5mg/㎡第8、15天，21天为一个周期；

后续周期：患者达到缓解给予0.5mg/㎡第1、8、15天，28天为一个周期；患者未达到缓解给予0.8mg/㎡第1天，0.5mg/㎡第8、15天，28天为一个周期。

第三代ADC特点

Besponsa作为辉瑞的第二款ADC、第三代ADC产品，这类ADC的特点是：抗体免疫原性更低，靶向性更强，细胞活性更高，连接子更稳定；而且随着更多更新的细胞毒性物质被开发出来，小分子毒性药物的稳定性和亲水性也有了进一步改善。另外，随着抗体偶联技术的成熟，ADC的稳定性、均一性也更好。

Besponsa是一种靶向CD22的抗体药物偶联物，由Inotuzumab（伊珠单抗），通过可切割连接子，与ozogamicin（卡奇霉素）偶联而成。

Inotuzumab是一款靶向CD22的重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗，由哺乳动物中国仓鼠卵巢细胞产生，与细胞膜表面的CD22靶点特异结合。

连接子采用了与辉瑞第一款ADC产品 Mylotarg®相似的连接子，一种基于腙键、二硫键的酸可切割连接子。但这次的连接子增大了二硫键邻位的位阻，提高了稳定性，改善了毒性药物过早脱落等安全性问题。

细胞毒性药物ozogamicin，为半合成刺孢霉素衍生物，通过微生物发酵、合成改性而成。它是属于DNA合成抑制剂类，能引起双链DNA断裂，发挥肿瘤杀伤作用。

Besponsa分子量约为160kDa，与每个抗体平均结合的6个卡奇霉素，分布范围为2~8。

为什么选择CD22靶点？

CD22与B细胞的发展、分化和功能密切相关，是B细胞表面抑制性辅助受体之一。CD22在大多数B细胞恶性肿瘤细胞表面都有表达，包括急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。因此，CD22成为了B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点之一。

Besponsa临床疗效和市场表现

Besponsa的上市许基于一项随机开放临床Ⅲ期研究INO-VATE ALL，该研究在326例复发或难治B细胞前体ALL成人患者中开展。

研究评估了Besponsa和标准化疗方案的疗效和安全性，设置了2个独立的主要终点：有或无血液学缓解的完全应答（CR）、总生存期（OS）。

试验结果显示，Besponsa组中患者的完全缓解率（CR）为81%，化疗组的CR仅为29%。

在所有完全缓解的患者中，接受Besponsa治疗的患者其最小病灶残留（MRD）的阴性率为78%，化疗组的这一数字为28%。

此外，Besponsa组患者的中位数总生存期（OS）为7.7个月，化疗组数据为6.2个月，OS并未出现明显改善。

安全性

最常见的不良反应（＞20%）是血小板减少、中性粒细胞减少、感染、贫血、白细胞减少、疲劳、出血、发热、恶心、头痛、发热性中性粒细胞减少、转氨酶增加、腹痛、γ-谷氨酰转移酶增加和高胆红素血症。

Besponsa的黑框警告里指出，具有致命危及生命的肝毒性，包括肝静脉阻塞性疾病（VOD），也称为肝窦阻塞综合征（SOS），并且会增加造血干细胞移植（HSCT）后非复发死亡率的风险。已有的研究显示，接受Besponsa治疗的患者发生HSCT后非复发死亡率（39％）高于化疗（23％）。

市场表现

Besponsa上市已有五年，浏览辉瑞去年年报总结（《Annual Review，2021Pfizer》）在主要药品销售榜单中，未提及Besponsa，预计其市场表现并不突出。另有统计显示，Besponsa的2021年全球销售额为12.4亿元人民币。

在欧洲上市之初，2017年6月英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）就曾拒绝将Besponsa纳入国家医疗保障系统，用于英格兰和威尔士地区患者的治疗。理由是：NICE认为Besponsa与现有治疗相比，白血病患者没有生存获益。

然而，一年以后2018年NICE撤销了这一决定，辉瑞提供的临床数据显示，使用Besponsa治疗的患者完全缓解率是现有标准化疗的一倍以上。

接下来，我们选出几个同样靶点为CD22的ADC，来看看它们的异同。

国内外竞品

1.moxetumomab pasudotox（Lumoxiti）

原研：MedImmune/阿斯利康
抗体：CD22抗体
药物/有效载荷：PE38（铜绿假单胞菌外毒素A）
连接子：mc-VC-PABC（二肽）
适应症：HCL（毛细胞白血病）
研究状态：2018年上市

Lumoxiti是一种重组免疫毒素，由抗CD22抗体moxetumomab，通过可切割连接子与pasudotox偶联而成。

连接子采用了可切割的缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子（Val-Cit），并与马来酰亚胺己烯酰（mc）、对氨基苄基甲酸酯（PABC）结合。

毒性药物是一种铜绿假单胞菌外毒素a的38kDa片段，简称PE38。PE38内化后，催化延伸因子-2（EF-2）中二甲酰胺残基的ADP核糖基化，引起Mcl-1水平迅速下降，导致细胞凋亡，从而杀死肿瘤细胞。

2018年Lumoxiti由FDA批准上市，是二十多年来首个用于治疗HCL的药物。

2.epratuzumabtesirine（ADCT-602）

原研：瓴路药业/ADC Therapeutics
靶点：CD22
抗体：人源化单抗
药物/有效载荷：SG3199（PBD二聚体）
连接子：maleimide-VA-PABA（二肽）
适应症：B-ALL（B细胞急性淋巴细胞白血病）
研究状态：临床II期

ADCT-602是一种针对CD22靶点的ADC，由人源化单抗Epratuzumab，通过可切割连接子，与PBD二聚体结合发挥治疗作用。

和Lumoxiti一样，ADCT-602也采用了肽类连接子，是一种可切割的缬氨酸-丙氨酸二肽连接子（Val–Ala），与马来酰亚胺（maleimide）、对氨基苄基氨基甲酸酯（PABA）结合而成。

相比腙类、二硫键等连接子，这种肽类连接子在细胞内溶酶体的酶催化下，能迅速裂解，但在血液循环中稳定。这类连接子具备更好的溶酶体蛋白酶敏感性，和血浆稳定性。（“连接子技术”详见文末【拓展阅读】）

细胞毒素使用了吡咯并苯二氮杂䓬二聚体，由两个PBD单体形成，属于DNA损伤药物。PBD与DNA小沟结合，形成强效的细胞毒性DNA链间交联，导致DNA复制停滞，阻断细胞周期，从而杀死肿瘤细胞。

目前，ADCT-602处于治疗复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者的临床I/II期试验阶段。

结语

今天分享就到这里了。

Besponsa属于第三代ADC产品，与第一、二代产品相比，新一代ADC在抗体、细胞毒性药物和连接子等方面均有改进，且抗体工程的进步，也让新一代ADC的均一性、稳定性更好。

下一期，你想了解哪个ADC？

【拓展阅读】

连接子技术（上）

前几期我们了解到ADC连接子分为两类：可切割（裂解）型和不可切割型。下面来看看，不同的连接子的技术特点。

1. 腙键

腙键连接子，也称酸可切割（可裂解）连接子，能在酸性环境下裂解。

正常人体血液的pH值在7.35~7.45之间，而肿瘤细胞内pH值较低，溶酶体环境pH值为4.5~5.0，呈酸性。使用了腙键连接子的ADC，在血液循环中稳定，内化进入肿瘤细胞后裂解，释放细胞毒性药物。

这类连接子的缺点是稳定性不佳，如第一代ADC，Mylotarg采用的就是腙键连接子，由于连接子不稳定，导致细胞毒性药物过早脱落，产生了致命副作用。随着技术进步，这类连接子的稳定性如今已有了很大改善。

2. 二硫键

二硫键连接子，也称还原可切割（可裂解）连接子，它可以被含巯基的小分子还原裂解，如谷胱甘肽GSH､半胱氨酸Cys等还原｡
在肿瘤细胞的胞外，巯基小分子浓度低，约为0.05
mmol/L，在肿瘤细胞的胞内，巯基小分子浓度更高，约0.5
~10mmol/L。采用二硫键的ADC，在溶酶体中降解、在细胞质中被还原，二硫键断裂，释放出细胞毒性药物。

常见的二硫键连接子有SPDB（N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯），以及改进后更稳定的SMPT（4-琥珀酰亚胺基氧羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基二硫代)甲苯）和SPP（N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)戊酸酯）等。

3.肽类

肽类连接子，也称酶可切割（可裂解）连接子，它能够被蛋白酶裂解。

在血液中，蛋白酶活性低，肿瘤细胞中溶酶体蛋白酶含量更高，活性也更高。采用了这类连接子的ADC，在血液循环中保持稳定，进入肿瘤细胞后，被溶酶体蛋白酶裂解，释放细胞毒性药物｡ 

参考资料
1.Besponsa说明书.FDA.
2.Antibody fusion proteins: anti-CD22 recombinant immunotoxin moxetumomab pasudotox
Clin Cancer Res. 2011 Oct 15;17(20):6398-405.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0487.
3.Moxetumomab Pasudotox: First Global Approval. 2018 Nov;78(16):1763-1767.doi: 10.1007/s40265-018-1000-9.
4.Annual Review,2021pfizer.辉瑞官网.
5.Inotuzumab ozogamicin for treating relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia. NICE. 19 September 2018.
6.ADC Therapeutics官网.
7.其他：来自公开资料和官网.