近年来，尽管生物制药行业围绕过继性T细胞疗法大肆宣传，但要找到在不同肿瘤类型中一致且不在健康细胞中表达的治疗靶点仍然是一个挑战。

日前，来自宾夕法尼亚大学的科学家团队与免疫治疗药物开发生物技术公司Immatics合作，已经确定了一种来自11种不同实体瘤病患组织的抗原成分，有望为T细胞疗法开发提供新突破。

Immatics公司将癌症免疫疗法真正靶点的发现与正确T细胞受体的开发相结合，目标是实现针对这些靶点的稳健和特异性T细胞反应。这种深厚的专业知识是该公司过继细胞疗法和TCR双特异性药物开发能够与制药行业全球领导者合作的基础。

发表在《科学转化医学》杂志上的一项研究中，研究人员报告了他们发现一种蛋白，当通过过继性T细胞受体(TCR)疗法靶向时，这种蛋白可以减缓小鼠癌症的生长。这种蛋白在来自11种不同类型实体瘤患者的肿瘤样本非常普遍，但很少存在于健康细胞中，使其成为T细胞疗法的主要潜在靶点。
现在，Immatics计划与FDA进行研究性新药申请，以期启动1期临床试验。

该团队的研究目标是找到存在于不同肿瘤类型中的抗原，这些抗原可以安全地用于T细胞疗法，而不会伤害其他细胞。研究者首先使用Immatics的XPRESIDENT发现平台分析一组正常和肿瘤组织样本，该平台使用质谱来检查和比较免疫肽组中的数百种肽，或与人类白细胞抗原相关的肽集合。XPRESIDENT分析与该公司的XCUBE生物信息学方法相结合，使用人工智能来量化每个细胞中的肽拷贝数。

科学家们确定了一种抗原成分，该成分在多种类型肿瘤的癌细胞中高度表达，但在人体组织中很少表达：由肿瘤产生的VI型胶原蛋白VIα-3或COL6A3基因的外显子6编码的表位——在健康细胞中很少发生的特异性选择性剪接事件。COL6A3蛋白是VI型胶原蛋白的一种成分，存在于全身结缔组织中，但外显子6仅在肿瘤微环境的基质细胞中表达。
有了目标，研究人员着手开发能够识别表位而不攻击其他肽的TCR。再次使用来自Immatics发现平台的数据来比较肿瘤和正常细胞之间的反应性，该团队开发了高亲和力TCR-T细胞，并将它们注射到已经移植了人类白血病细胞的小鼠体内。癌症的生长速度减慢，小鼠没有出现严重的副作用。

结果表明，Immatics公司的XPRESIDENT方法不仅可用于识别潜在的治疗靶点，还可用于开发具有强大安全性的TCR。

接下来，Immatics计划对COL6A3表位进行更多研究，以支持其在FDA的IND申请，尽管该公司没有提供时间表。作为Immatics公司合作伙伴Genmab、GSK和百时美施贵宝，有望在未来合作项目中继续受益。

2021年12月，百时美施贵宝与Immatics达成一项许可协议，开发和商业化Immatics公司的TCR双特异性候选项目IMA401。百时美施贵宝为获得IMA401的全球独家授权，支付1.5亿美元的预付款以及高达7.7亿美元的开发、监管和商业里程碑付款等。

值得一提的是，2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak（Tebentafusp）用于HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者。这是第一个获FDA批准的TCR-T疗法。

而TCR-T细胞疗法可以靶向许多抗原，且这些抗原在肿瘤细胞表面和内部均有表达，因此业界研究人员认为，相对CAR-T，TCR-T更适合用在实体瘤。
TCR-T有望成为继CAR-T之后，又一热门细胞疗法领域！

参考资料：
[1] Quantitative immunopeptidomics reveals a tumor stroma–specific target for T cell therapy，DOI: 10.1126/scitranslmed.abo6135
[2] Immatics官网（图片来源）
[3] www.fiercebiotech.com