近日，Relay Therapeutics公司宣布，其高特异性FGFR2口服抑制剂RLY-4008，在ReFocus临床1/2期试验中，治疗携带成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）变异的胆管癌和多种其他实体瘤患者的积极中期数据。分析显示，RLY-4008在病患中可达成显著的客观缓解与疾病控制，详细相关数据会在2022年9月11日的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会中公布。

胆管癌是一种罕见的恶性肿瘤，根据其发生的部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。现有的局部治疗选择有手术，放疗，以及其它消融疗法。晚期胆管癌患者的预后较差，目前也没有已批准的全身疗法可用。患者的化疗选择亦非常有限。FGFR在肿瘤细胞的增殖，存活，迁移和血管生成中起重要作用。FGFR2基因融合或重排导致此受体酪氨酸激酶的活化，占肝内胆管癌患者比例的10%至16%。不具选择性的FGFR抑制剂在胆管癌治疗上可达成约20-40%的客观缓解率（ORR），且具5-9个月的缓解持续时间（DOR）。然而，这类非选择性抑制剂所产生的脱靶效应带来很多副作用毒性，产生的耐药性亦限制其疗效。

RLY-4008是通过Relay公司专有技术平台对蛋白构象的动态平衡进行详细分析，而开发出对FGFR2具特异性的抑制剂。临床前研究显示，RLY-4008在癌细胞系中表现出FGFR2依赖性的抗癌活性，在缩小肿瘤同时，对其他靶标（包括FGFR家族的其他蛋白）影响极小，具有良好的抗脱靶特性。此外，RLY-4008在细胞和体内临床前模型中，表现出对已知耐药突变的强力活性。

ReFocus试验入组的病患带有晚期实体瘤，其FGFR2基因的融合/重排情形会先经过确认。这些患者会以一天一次或一天两次的频率，口服20-200 mg的RLY-4008。试验关键目标为由研究者根据RECIST 1.1标准所检视的客观缓解率、缓解持续时间与安全性。

截至今年8月1日为止，共有38位带有FGFR2基因融合/重排，且之前未曾接受FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者的疗效数据纳入分析。多数病患接受推荐的2期剂量（RP2D），其中大部分（68%）持续治疗，中位治疗时间为6个月（范围：<0.1-18.5个月）。在接受所有剂量的患者中都可见到RLY-4008药物强大的疗效。在接受推荐2期剂量的患者中（N=17），呈现100%的疾病控制率（N=17/17），客观缓解率达到88.2%（N=15/17，95% CI：63.6-98.5），并且所有获得缓解的患者仍持续呈现缓解状态（15/15）。在其中有一位病患接近完全缓解，并接续进行以治愈为目的的肿瘤切除。由于多数病患缓解状态仍在进行中，缓解持续时间的数据尚未成熟。

在接受所有剂量的患者中（N=195），最常见的治疗相关不良反应（TRAE）为低度的口炎（48%）、肢端红肿症（46%）与口干（31%）。没有观察到4/5级的治疗相关不良反应。

根据所公布的摘要结论，RLY-4008是一款具有前景的下一代抑制剂，可能变革FGFR2基因融合/重排，且之前未曾接受FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者的治疗。ReFocus试验中的关键测试将会继续进行。

参考资料：
[1] Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. 10.1016/annonc/annonc1089
[2] 速递 | 靶向FGFR2，它能成为胆管癌治疗的新希望吗？Retrieved September 8, 2022 from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650025515&idx=4&sn=b90344fb1ade5b9514c235fe9057cda5&chksm=82eea8abb59921bda0bbe7eac01a7db5b59a745e8c1ad461ccf1a39b86efad59e126eb26e8ac#rd