随着人口老龄化的来临，阿尔茨海默病（AD）患者逐渐增多。

美国目前有 620 万老年痴呆患者，预计到 2050 年将达到 1270 万。除了处于痴呆阶段的 AD 患者外，美国还有大约 1000 万患有轻度认知障碍（MCI）的患者。

根据一项关于中国 60 岁以上人群的痴呆症研究报道，我国 60 岁及以上老年人中痴呆患者约有 1507 万人，其中阿尔茨海默病患者 983 万人。

据估计，2021 年照顾阿尔茨海默病和相关痴呆症（ADRD）患者的费用为 3550 亿美元。到 2050 年，全球 AD 痴呆症的患病人群将增加到 1.5 亿，其中大多数受影响的人生活在低收入和中等收入国家。

沉重的照护负担迫切需要对 AD 有预防、延缓发病、减缓进展和改善症状的治疗。

2021 年 6 月，美国 FDA 加速审批渤健的单抗药物 aducanumab 上市，用于治疗阿尔茨海默病源性MCI 及轻度 AD，自此，Aducanumab 成为第一个获批用于 AD 的疾病改善疗法（DMT）。

在可预见的未来，一定会出现更多针对 AD 的新疗法。

当下的头条

不过，虽然批准时的万众瞩目，但 aducanumab 低迷的销售情况也并不让人意外，这款药物从研发到上市可谓是争议不断，而争议的根源在于 AD 的发病原因和机制至今尚未明确。

而目前，三种治疗 AD 的药物占据了当下头条：卫材和渤健的 lecanemab、基因泰克的 gantenerumab 和礼来的 donanemab。其中，lecanemab 和 donanemab 正在接受 FDA 的审查。

他们走得最远，资金最充足，但值得注意的是，如果将临床上的疾病史作为参考的话，他们数十亿美元押注的药物也面临极大风险。

而且，这三种单克隆抗体药物的作用机制，都是针对清除患者大脑中的 β 淀粉样蛋白的。

但今天我们要聊的，并不是关于他们几个的故事。

这次让我们来看看阿尔茨海默病药物研发管线的广度，主要数据来自阿尔茨海默病协会（AA）的一项新研究。使用从 ClinicalTrials.gov 数据库中抓取的数据发现，针对这种破坏性神经系统疾病，目前有 143 种药物正在开发，分布在 172 项临床试验中。

试图真正改变疾病的疗法占候选药物的 83%，生物制药公司赞助了其中一半的试验以及 68% 的后期研究。生物疗法，特别是单克隆抗体，占候选药物的 34%，另外 66% 是可以口服的小分子药物。

2022年阿尔茨海默病的临床试验药物

（图片来自 J Cummings; M de la Flor, PhD, 插画家；由内而外分别是Phase 3, Phase 2, Phase 1 药物；绿色区域的是生物制剂；紫色区域的是小分子药物）
这项报告中所列出的试验，如果全部完成患者入组，将纳入 50,575 人，超过 380 万个试验周。这也突显了为寻找这种疾病的解决方案而付出的巨大努力。

每个临床试验阶段的总览如下：

Phase 3 有 31 种药物 47 个试验；
Phase 2 有 82 种药物 94 个试验；
Phase 1 有 30 种药物 31 个试验。
不过，我们今天不看这些具体的数字，更专注于生物技术和生物制药。

Phase 3

三大明星药物 lecanemab、gantenerumab 和 donanemab 出现在这里，不足为奇。

这三个药都处于后期开发阶段，预计明年将发布关键读数。

但还有一些更熟悉的面孔。

首先注意到的是 Cassava Sciences 的 simufilam，该公司因在药物早期临床前研究中操纵数据被指控而饱受争议。Simufilam 正在进行两项 3 期研究，完成日期为 2023 年 10 月和 2024 年 6 月。

生物技术公司 Quince Therapeutics（前身是 Cortexyme）的 atuzaginstat 也在列表中，正在进行后期试验，预计在 12 月完成。Atuzaginstat 旨在减少被认为与认知能力下降有关的牙龈卟啉单胞菌感染，不过，该疗法的未来仍悬而未决，今年早些时候被 FDA 临床搁置，之前在 2021 年 11 月未能通过 2/3 期研究。

还有一个有意思的药物，是来自制药巨头诺和诺德的 Ozempic（司美格鲁肽），这款一周只需注射一次的新型长效 GLP-1 激动剂目前正作为治疗糖尿病和控制体重的药物在市场上销售。希望这种重磅炸弹级药物也可以改善神经细胞、炎症和血管健康，从而减缓阿尔茨海默病的进展。其两项研究预计将于 2026 年 4 月完成。

Phase 2

优时比制药在 Phase 2 有一款叫 bepranemab 的药物，正在进行的研究以患有轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病的患者为对象，预计 2025 年 11 月完成。

这种疗法所采用的机制与其他机制不同，其目标是 Tau。这个靶标是一种在大脑中积累和缠结的蛋白质，被认为会导致阿尔茨海默病，迄今为止，它在临床上的运气跟淀粉样蛋白理论差不多。

AC Immune 和杨森也同样在 tau 上投入了一些筹码，ACI-35。该研究接近完成，预计日期为 2023 年 10 月。两家公司希望靶向 tau 的疫苗能够刺激诱导攻击 tau 的一种抗体，防止缠结形成。

通常，当我们看到阿尔茨海默病相关的临床失败时，制药公司会拿出此研究的亚组分析，试图证明部分成功的理由。

Athira Pharma 在 6 月份就是这么干的，当时 fosgonimeton 未能提高工作记忆和记忆处理速度，未达到试验的主要终点。尽管如此，Athira 还是称赞这些数据“非常令人鼓舞”。而 fosgonimeton 目前还在进行三项中期研究，完成日期为 2022 年 10 月，所以今年也许我们会听到更多信息。

Phase 1

Phase 1 列表中的药比其他两个要少一些。

让我们印象深刻的是礼来的 LY3372993，礼来刚刚透露了它的名字：remternetug。

这款单抗是 donanemab 的后续产品，礼来将其称为“下一代抗淀粉样蛋白抗体”。

可我们还没真正看到第一代抗淀粉样蛋白抗体（对不起 Aduhelm），希望礼来这次能让我们看到一些过硬的数据。其 1 期试验预计完成日期为 2023 年 9 月。

在 2021 年夏天渤健和卫材的 Aduhelm 获批后，Acumen Pharmaceuticals 立即乘风破浪，筹集了 1.6 亿美元资金，用于 ACU193 的研究，预计在 2022 年 12 月完成。ACU193 是一种针对淀粉样蛋白-β 寡聚体的抗体，最初是与默沙东合作开发的。

总览

图片来源：Wiley

参考来源：
1. Fierce Biotech, "Beyond headlines and amyloid, the Alzheimer's pipeline chugs along“;
2. Cummings J, Lee G, Nahed P, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022. Alzheimers Dement (N Y). 2022; 8(1):e12295.