近日，默沙东和卫材宣布，Keytruda（帕博利珠单抗，K药）与仑伐替尼（Lenvima）联合方案对比仑伐替尼单药方案用于不可切除肝细胞癌的III期研究“LEAP-002”，未能达到总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的双重主要终点。



K药，2021年年销售额直逼200亿美元，被誉为将取代艾伯维的Humira（修美乐）成为新“药王”的明星抗癌药。目前已在全球获批黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、食道癌、宫颈癌、肝细胞癌等多个癌种的一线、二线及多线治疗。

仑伐替尼是卫材的抗血管生成药物明星产品，作为一款新型口服多靶点酪氨酸激酶(RTK)受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体 VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和 VEGFR3(FLT4)的激酶活性，还能够抑制其他肿瘤病理性血管生成，抑制肿瘤生长和病情进展。

K药联合仑伐替尼（“可乐组合”）进行靶免联合适应症的探索，既LEAP临床项目，共计12项临床试验，是默沙东与卫材下的一盘大棋，LEAP-002是其中之一。

此次研究失利，似乎印证了“花无百日红”这句俗语。

专家表示，K药凭借众多适应症一线治疗在市场“一骑绝尘”，默沙东也凭此抓住了肿瘤免疫治疗的红利，但“可乐组合”高开低走的研发结果，着实令人深感意外；同时，对于本土医药企业而言，能否在细分领域完成对跨国药企的超越，十分令人期待。

“可乐组合”高开低走
LEAP项目接连失利

LEAP-002是一项国际多中心、随机双盲的III期临床试验，旨在比较帕博利珠单抗联合仑伐替尼 vs 仑伐替尼+安慰剂在不可手术切除的未经治疗（一线）肝细胞癌患者中的有效性和安全性。

结果显示，与单独接受仑伐替尼治疗相比，接受K药+仑伐替尼治疗患者的OS和PFS虽有改善趋势，但结果不具有统计学显著改善意义，未达到总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的双重主要终点。公告还指出，LEAP-002研究详细结果将在即将召开的医学会议上公布。

业内人士表示，回头再看，2020年7月FDA曾否决了“可乐组合”晚期一线肝癌适应症的加速审批，FDA当初的决定意味深长。

实际上，“可乐组合”是PD-1联合疗法中备受瞩目的存在，其历史最早可追溯到四年之前。

2018年3月，默沙东与卫材签订了58亿美元的合作协议，开发仑伐替尼单药疗法以及与K药的组合疗法，LEAP项目开展的12项系列研究，包括子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌的不同肿瘤类型。


12项LEAP项目

2018年的ASCO会议上，“可乐组合”正式亮相，并且在肝癌治疗领域一鸣惊人。根据其针对晚期肝癌一线治疗的Ⅰb期研究KEYNOTE-524，在招募的30名患者中，客观缓解率为42.3%，无进展生存期达9.7个月；2019年AACR会议上，默沙东更新的临床数据显示，该组合让患者总生存期达到20.4个月，远远超过一线疗法仑伐替尼的治疗效果，从而引发行业热点关注。

然而，早期临床惊艳数据、前景一片光明的“可乐组合”，却在III期临床接连传出坏消息：

LEAP-007研究失利-2021ESMO免疫肿瘤学大会公布了III期非小细胞领域的LEAP-007的研究结果，OS为阴性结果, 帕博利珠单抗联合仑伐替尼不如联合安慰剂, 提示这种方案在一线使用应慎重。

LEAP-011研究失利-2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤大会上，LEAP-011研究公布结果，对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，“可乐组合”相较于帕博利珠单抗没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），研究未达到主要终点。

业内专家表示，抗血管生成药物具有能切断肿瘤营养供应的作用，抑制异常血管的生成，改变肿瘤微环境，增强PD-1相应率，提高免疫疗法的作用；而PD-1免疫治疗激活免疫系统后，又可促进血管正常化；因此，这两种治疗手段联合使用，理论上可以实现1+1＞2的效果。

直至此次LEAP-002不及预期，这给所有业内人士敲响了警钟：一款产品即便是拥有很多适应证，也不能保证在新适应证面前仍然有效；一款创新药早期临床数据再辉煌，也仅仅拿到了下一阶段临床试验的进场门票，后期临床中都可能被推翻重建。

肝癌领域仍存潜力
国内biotech能否超车？

截止目前，国内的主要的生物医药企业和部分大型制药公司，诸如百济神州、君实生物、信达生物、基石药业、恒瑞医药等，都将PD-1/L1列为肿瘤治疗的基石产品。然而，对比已经占据国际市场地位的并且正式引入国内市场的“O药”和“K药”来说，想要“走出去”抢占海外市场依然挑战重重。

不过，行业观点认为，“可乐组合”的失败，或许能够在国内市场的肝癌治疗领域给国内Biotech公司带来不一样的转机，甚至借此切入跨国药企主宰的国际市场。

中国肝癌的市场情况与海外存在不同，正是十分重要的原因。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据表示，全球新增肝癌患者约90.5万人，为全球病发人数第六多的癌症种类，中国的新增肝癌患者竟达到了41万人左右，约占全球新增肝癌数的45%，国内的癌症死亡率更是高达95.39% 。

高发病率、死亡率，缺乏足够规范的标准化治疗渗透率，均意味着巨大的未被满足的临床需求。“可乐组合”本次LEAP-002研究失利，已经有观点认为默沙东极有可能因为临床进展不够理想和欧美肝癌市场占比相对较小等原因，暂缓K药治疗肝癌的临床探索。

这种预期不无道理。参照罗氏“T+A”组合IMbrave150研究取得的成果，信达生物“双达组合”的ORIENT-32研究已经在OS和PFS方面对索拉非尼完成超越，取得了阳性结果。

ORIENT-32研究显示，达伯舒（信迪利单抗注射液）联合达攸同（贝伐珠单抗注射液）组与索拉非尼单药治疗组的中位随访时间均为10个月，联合治疗组患者疗效相对优于单药治疗组（中位PFS，4.6个月 vs. 2.8个月；HR，0.56）；在总生存期的首期分析中，与单药治疗组相比，联合治疗组的OS也显著改善（中位OS，未达到 vs. 10.4个月；HR，0.57）。

从临床试验设计来看，IMbrave150还是ORIENT-32研究，对照组都是选择的索拉非尼；但是，由于仑伐替尼的REFLECT研究采用的“非劣效设计”，事实上导致仑伐替尼与索拉非尼几乎站在一线治疗方案相同的“起跑线”；即便，在亚组分析中，对于亚裔人群尤其是中国人，仑伐替尼的中位OS似乎更具优势，然而LEAP-002研究的阴性结果，着实没有能够体现出额外的临床优势。

备受瞩目的还有恒瑞医药的“双艾组合”（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）。今年5月，恒瑞公布国际多中心Ⅲ期（SHR-1210-Ⅲ-310）达到主要终点，具体数据目前还未公布。不过，从II期-RESCUE研究可以看到，双艾组合mOS为20.1个月，12个月OS率68.3%，mPFS为5.7个月，ORR为34.3%，CR为1.4%，DCR为77.1%（RESCUE），≥3级TRAE发生率为77.4%，在肝癌治疗的一线中显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

除此之外，目前已经启动的以仑伐替尼作为对照的国际多中心临床试验，包括君实生物的特瑞普利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌NCT04523493（2023年数据读出）、基石药业的舒格利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌NCT04194775，均为大型III期临床研究，最终的结果值得期待。