肌萎缩侧索硬化（ALS）或俗称的“渐冻症”是最常见的运动神经元疾病（MND），每十万人当中有2.1-3.8人罹患此病。这项致命疾病的特征在于患者会逐渐丧失运动神经细胞，进而愈驱衰落而导致死亡。据统计，在患者出现首个症状起，有50%患者会于3年内、有80-90%患者会在5年内死亡。然而此疾病直至目前为止仍没有具临床意义的治疗选项，现有批准的药物仅能增加患者寿命数月。然而于近日发表在《柳叶刀》子刊eBioMedicine上的论文揭示了ALS的一项潜力疗法，一款经美国FDA批准用于治疗高血压与前列腺肥大的药物，很可能成为ALS患者的新希望！

ALS难以治疗的原因之一在于患者间遗传变异的异质性，也就是说不同ALS患者间的遗传变异多不相同，因此没有合适的共同靶点利于药物开发。尽管造成患者逐渐丧失运动神经细胞的分子机制相异，在大多数ALS患者的神经细胞中却都可发现TAR DNA结合蛋白-43（TDP-43）的包涵体（inclusion）。而被隔离在细胞质内的TDP-43则被认为与造成细胞RNA代谢变异与应激颗粒（stress granules）形成障碍有关。实际上，在许多ALS患者中，尽管带有不同的基因突变，皆发现有线粒体失能造成氧化应激（oxidative stress）增加与腺苷三磷酸（ATP）生产下降的情形。而许多研究证据显示，靶向糖酵解路径可能有助于改变此现象。

Terazosin（商品名Hytrin）为经美国FDA批准用于治疗高血压与前列腺肥大的化合物。Terazosin靶向糖酵解路径中关键蛋白磷酸甘油酸激酶1（PGK1）并增加其活性，此药物亦曾在中风与帕金森病模型当中展现神经保护特性。因此此篇论文的研究人员想要检验此药品是否可能对ALS患者治疗有所助益。

研究人员发现，当在ALS的斑马鱼模型高度表达PGK1时可以恢复运动神经轴突表型并增加其运动性状，而当投以terazosin时亦可见到相似的改善情形。Thy1-hTDP-43小鼠中枢神经系统内的神经细胞高度表达TDP-43蛋白，为ALS疾病进展急性期的小鼠模型。在此模型当中，terazosin的治疗增加小鼠的运动神经细胞数目，并改善其运动表型与存活情形。机制上，研究人员发现terazosin可以保护那些由胚胎干细胞（ESC）分化而来、表达突变TDP-43M337V蛋白的运动神经细胞，免于其因氧化应激而引起的细胞死亡，同时并增加细胞内基础糖酵解速率及应激颗粒组成。

此项研究证实terazosin可以通过不同路径来保护运动神经细胞，因此无论造成ALS的遗传变异为何，都有可能受惠于此药物的治疗。此外，由于terazosin已经过FDA批准，因此具有已知的临床应用安全性，因此可加速此药物于ALS治疗临床转化的速度。研究团队目前已经开始检验terazosin在50位运动神经元疾病患者上作用的临床试验。

“我们急需加速药物从实验室模型转化至临床人体试验开发的过程，”英国牛津大学教授，也是此篇论文的共同领导人Kevin Talbot博士说道，“我们的研究结合不同方式以确保此药物能够真正在运动神经元患者身上有疗效，并显著降低疾病进展情形。这代表了寻找疗法过程中重要的新一步。”