阿尔茨海默病(AD)除了神经元丢失、β淀粉样蛋白沉积和认知能力下降外，还伴有胰岛素抵抗和大脑中葡萄糖控制受损，因此科学家亦将其命名为“3型糖尿病”。

这一假说对于AD新药开发至关重要！

近年来有近400种候选药物未能通过Ⅲ期试验，科学家们正在考虑重新利用和重新定位已批准用于其他疾病的药物的替代可能性，理由是这些药物已经具有充分证明的机制和安全4性概况，将会为AD治疗提供更快捷、更具成本效益的途径。

在早期的研究中，旨在增加胰岛素信号传导和调节葡萄糖代谢的抗糖尿病药物已被强调为可用于AD的候选药物。

在最近一项发表于《神经病学》杂志上的一篇题为“抗糖尿病药物靶点的遗传变异和阿尔茨海默病风险：孟德尔随机研究”的新研究文章中，研究人员确定了抗糖尿病药物靶点与AD风险之间的遗传联系，具有保护性遗传变异的个体可以模拟磺脲类药物（一类抗糖尿病药物）的调节，从而降低患AD的风险。

研究者通过搜索不同的数据库并使用基因型数据进行验证分析，确定了模拟糖尿病药物的这种药物靶向调节的遗传变异。

在这项研究中，研究人员分析了来自英国生物银行数据的326,885名参与者的血糖遗传汇总统计数据，以及来自临床诊断为AD的24,087名患者和55,058名正常人的全基因组关联研究(GWAS)的AD汇总统计数据。

基于大数据集，研究者进行了一项两样本孟德尔随机化研究，这是一种使用遗传变异作为“工具变量”的统计工具，可以从观察数据中得出因果推论，例如暴露和暴露之间的因果推论。此外，研究人员对2型结果进行了阳性对照分析。在这项研究设计中，遗传变异是在疾病发作之前随机分配的，因此被认为是“自然”的随机对照试验，因为它可以最大限度地减少混杂和反向因果关系。糖尿病（T2DM）、胰岛素分泌、胰岛素抵抗和肥胖相关性状，以验证工具变量的选择。

乌普萨拉大学外科科学副教授Susanna Larsson博士（未参与当前研究）说：“这是一项基于孟德尔随机化设计的有趣且进行得非常好的研究，减少了偏差，例如该研究提供的证据表明，抗糖尿病药物，特别是磺脲类药物，可以降低患AD的风险。考虑到AD可改变的危险因素的缺乏和这种疾病的日益流行，这项研究的结果可能具有很好的临床和公众价值。然而，需要进一步的研究来证实这些发现。

“这项工作研究了模拟T2DM干预措施的遗传变异，特别是磺脲类药物。携带此类变异的个体对T2DM的天然保护水平较低，相当于终身服用低剂量的这种药物。除了它们与T2DM风险的关联外.以及其他与糖尿病相关的特征，如胰岛素分泌物、体重指数和腰围，这些变异也被证明与AD风险降低有关，”剑桥大学MRC生物统计学部门统计学家和研究小组负责人Stephen Burgess博士说。

该研究的资深作者、卡罗林斯卡研究所分子流行病学研究小组负责人Sara Hägg博士说：“我们需要找到预防AD的新策略。如果有药物可以重新用于AD的一级预防，那么一些先前的观察证据表明糖尿病与AD之间存在关联，这启发了我们进行更深入的调查。”

Burgess补充说：“该项研究提供了来自人类遗传学的有趣证据，表明对T2DM药物靶向途径的干预也可能降低患AD的风险。这些结果必须在影响临床实践之前在随机试验中得到验证，但可以提供潜在途径的早期迹象，以减少AD风险：在模拟GLP-1[胰高血糖素样肽-1]激动剂的遗传变异体中观察到与AD的类似关联，尽管证据不太令人信服，因为遗传变异体与此类抗糖尿病药物的模拟效果不太确定。”

研究发现为未来研究大脑中的生物学机制打开了大门，这些机制将预防糖尿病的遗传变异和磺脲类药物的作用机制与AD风险联系起来。

参考文献：Tang B, Wang Y, Jiang X, Thambisetty M, Ferrucci L, Johnell K, Hägg S. Genetic Variation in Targets of Anti-diabetic Drugs and Alzheimer Disease Risk: A Mendelian Randomization Study. Neurology. 2022 Jun 2:10.1212/WNL.0000000000200771. doi: 10.1212/WNL.0000000000200771. Epub ahead of print. PMID: 35654594.