北京和西安近日新增病例感染omicron BA.5亚型变异株，引起广泛关注。强大免疫逃逸能力使BA.4和BA.5不仅可以感染delta等变异株感染后康复患者以及接种3剂mRNA疫苗者，而且还可感染BA.1/2等其他omicron变异株康复者。BA.4/5目前已成为美国、欧洲、南非等地的优势新冠病毒变异株。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）6月23日发表的论文表明，接种3剂mRNA疫苗BNT162b2两周后，针对BA.4/5的中和抗体滴度比BA.1下降3.3倍，而比原始株下降21倍。

今日清晨，NEJM在线发表中国科学院微生物研究所高福院士团队通讯文章。作者通过假病毒试验评估了接种3剂灭活疫苗、3剂蛋白亚单位疫苗ZF2001或两剂灭活疫苗和1剂ZF2001加强针后，接种者血清针对SARS-CoV-2原始株和omicron各亚型的中和抗体滴度。

研究结果表明，omicron BA.4/5对上述两种疫苗免疫逃逸能力与mRNA疫苗BNT162b2类似，但作者发现延长ZF2001第2和第3剂间隔时间可提高针对BA.4/5的中和抗体滴度。

我们在此发布该文的全文翻译。

灭活疫苗和ZF2001疫苗诱导产生的SARS-CoV-2 omicron变异株中和作用
Omicron SARS-CoV-2 Neutralization from Inactivated and ZF2001 Vaccines
Zhao X, Zhang R, Qiao S, et al.
DOI: 10.1056/NEJMc2206900

在Covid-19疫情的第三年，SARS-CoV-2 omicron变异株席卷全球，并产生了数个亚型变异株。目前，BA.2感染率正超越BA.1。此外，BA.2.12.1感染正快速增加，已经在美国新发感染中占50%以上。因此，现有疫苗的防护力和未来疫苗接种策略的制定非常令人关注。

在本研究中，我们应用假病毒试验评估了在疫苗接种者血清样本内，针对SARS-CoV-2原始株（PT）以及针对omicron 亚型变异株BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4和BA.5的中和抗体滴度。接种者已接种三剂灭活病毒疫苗（中国广泛接种的两种疫苗之一：克尔来福和BBIBP-CorV），三剂蛋白亚单位疫苗ZF2001（使用二聚体受体结合结构域[RBD]作为抗原）或两剂克尔来福和ZF2001加强针。

图1. omicron各亚型变异株的刺突蛋白突变。

图中显示omicron亚型变异株BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4和BA.5的刺突蛋白突变。（最后两个亚型变异株因为具有相同刺突蛋白而被归为一组。）omicron亚型变异株序列与SARS-CoV-2原始株（PT）之间的氨基酸差异（包括置换、缺失和插入）用金色突出显示。同一位点的第三种氨基酸用红色标出。缺失突变显示为带背景色的空白方块。CT表示C-末端胞质结构域，NTD表示N-末端结构域，RBD表示受体结合结构域，SP表示信号肽，S2表示S2蛋白亚单位，TM表示跨膜结构域。

图2. ZF2001疫苗和灭活病毒疫苗诱导产生的抗omicron亚型变异株的中和抗体。

图B至G显示针对所列PT株和omicron亚型变异株BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.5的50%假病毒中和滴度（pVNT50）。样本根据疫苗类型和疫苗接种策略分组。这些组的人数如下：图B中20名接种者，图C中9名接种者，图D中15名接种者，图E中16名接种者，图F中19名接种者。这5组是在接种最后一剂后约1个月采样。有16名接种者的第6组（图G）是在接种最后一剂后约4~7个月采样。每组的pVNT50在每张图顶部显示为几何平均滴度（GMT），同时显示与相对于PT株的降低倍数；I条表示95%置信区间。水平虚线表示假病毒中和试验的检测下限。pVNT50值小于10表示阴性样本，将其计为5。

在每个接种组中，针对所测全部omicron亚型变异株的中和抗体滴度均显著低于针对PT株的相应滴度，这一发现表明omicron亚型变异株出现大量免疫逃逸。中和滴度下降与刺突蛋白突变相关。对BA.1.1和BA.2的中和作用与对BA.1的中和作用相似（在1.5倍内）。对BA.2.12.1（与BA.2相比，其RBD中有额外L452Q突变）的中和作用低1.4~1.7倍。

在每个接种组中，针对BA.4和BA.5的中和抗体滴度比针对BA.2亚型变异株的滴度低2.1~2.6倍，而BA.4和BA.5是目前南美洲主要流行的亚型变异株，而且有可能成为下一个全球流行的亚型变异株。这一发现表明，与BA.2亚型变异株的RBD相比，RBD中的两个突变（L452R和F486V）导致目前基于PT序列设计的疫苗诱导产生的抗体中和效率较低。

为了制定更好的ZF2001疫苗接种策略，我们在接种者接种第三剂疫苗后1个月采集了样本。之后根据第二剂和第三剂的间隔期将该组再分成三个亚组：1个月、2个月和4~6个月（长间隔期亚组）。此外，为了检测长间隔期亚组接种ZF2001疫苗后，中和抗体的持久性，我们在接种第三剂后4~7个月采集了血清样本。

我们发现中和抗体滴度随着第二剂和第三剂间隔期的延长而增加，尤其是针对omicron亚型变异株。与第二剂和第三剂间隔期1个月的接种者相比，在间隔期4~6个月的接种者体内，针对PT株的中和抗体滴度达到近10倍，针对所有omicron亚型变异株的中和抗体滴度达到约30倍（P<0.001）。

长间隔期亚组接种者针对所测全部omicron亚型变异株均为100%血清反应阳性。在长间隔期亚组接种最后一剂疫苗后6个月采集的样本中，针对所有亚型变异株的中和抗体滴度和血清反应阳性率均高于在短间隔期亚组接种最后一剂疫苗后1个月采集的样本。

异源加强组针对PT株和所有omicron亚型变异株的中和抗体滴度均高于接受三剂相同灭活疫苗的组。然而，在针对BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.5亚型变异株的应答相对于针对PT株的应答的降低倍数方面，异源加强组大于灭活疫苗组。这一发现表明这些亚型变异株在RBD中有更多突变，这导致了免疫逃逸。

新变异株的快速出现使得变异株特异性疫苗的研发变得困难。我们的研究结果表明，为现有疫苗制定更好的疫苗接种策略可能有助于提高针对omicron亚型变异株的中和水平。因为ZF2001疫苗包含蛋白亚单位，抗原集中在RBD上，因此接种该疫苗后，可通过多剂加强针和免疫成熟方法提高针对omicron亚型变异株的中和抗体滴度。然而，为了更好防止当前亚型变异株（尤其是BA.4和BA.5）和未来可能流行的亚型变异株的免疫逃逸，研发更新版疫苗作为加强针仍有必要。