默沙东中国总裁田安娜日前表示，公司已向国家药监局药品审评中心（CDE）滚动递交其新冠口服药莫努匹韦（Molnupiravir）的申请资料，期待尽早获得反馈并实现莫努匹韦在国内上市。

这也是在辉瑞新冠口服药Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦）在中国获批后，又一款提交上市申请的新冠口服药。截至目前，国内仅有辉瑞的Paxlovid一款新冠口服药获批上市。

01
“人民的希望”光环不再，国内反响平淡

Molnupiravir是一款RNA聚合酶抑制剂，可与新冠病毒的RNA聚合酶结合，在新合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，从而起到抑制或清除病毒的作用。

作为全球第一款新冠口服药，曾被看作“人民的希望”。在2021年10月，Molnupiravir针对COVID-19轻症患者的III期MOVe-OUT研究中期分析结果显示，molnupiravir和安慰剂组在29天内的住院/死亡比例分别为7.3%和14.1%。molnupiravir组的住院和死亡风险降低了50%，而且在29天内未见患者死亡报告，安慰剂对照组报告8例患者死亡。

彼时，由于尚无其他新冠口服药上市，这一试验数据一度承载了人们抗击新冠肺炎的信心。但随后在2021年11月26日公布的完整数据则没有这么惊艳，针对所有受试者(n=1433)的额外分析数据显示，molnupiravir将住院或死亡风险从安慰剂组的9.7%(68/699)降低到molnupiravir组的6.8%(48/709)，绝对风险降低了3.0% (p=0.0218)，相对风险降低了30%(HR：0.70)。安慰剂组有9例患者死亡，molnupiravir组有1例患者死亡。

11月30日，美国FDA抗菌药物咨询委员会(AMDAC)对Molnupiravir的紧急使用授权(EUA)申请以13票赞成，10票反对的结果给予积极支持。咨询委员会认为，症状出现五天内接受molnupiravir治疗的轻中度COVID-19高风险成人患者已知的和潜在的获益大于未知的和潜在的风险。Molnupiravir成为全球首个获批用于治疗成人轻至中度COVID-19的口服抗病毒药物。

尽管获批上市，Molnupiravir的商业化之路并非一帆风顺。首先，辉瑞的抗新冠口服药Paxlovid凭借对轻型和普通型患者的保护率高达89%的数据一路碾压molnupiravir；其次，Molnupiravir价格昂贵，在欧美国家其定价为700美元一个疗程（约合人民币4700元），辉瑞Paxlovid在欧美国家的定价为500美元一个疗程（约合人民币3350元）。

最后也是最重要的，Molnupiravir的安全性一直备受质疑。Molnupiravir的工作原理是在体内代谢后释放出一种名为NHC的核甘酸类化合物，并掺入病毒的遗传物质中，然后在病毒复制时引起大量突变，从而有效地杀死病毒。在一些实验室测试中，显示出Molnupiravir能够整合到哺乳动物细胞的遗传物质中，在这些细胞复制时引起突变。如果这种情况发生在接受Molnupiravir治疗的患者体内，理论上可能会导致癌症的发生或胎儿的先天缺陷。

基于以上种种原因，法国曾在去年年底取消了与默沙东签订的5万剂的Molnupiravir的订单。美国的不少医生也仅将Molnupiravir用于那些不能使用Paxlovid的患者。

02
新冠口服药，留给国内玩家的机会还有多少？

本次Molnupiravir在国内申报上市，并未激起太多水花。事实上，国内不少玩家的新冠口服药也在撞线前夕。那么留给国内玩家的机会还有多少？

目前国内君实生物的VV116、真实生物的阿兹夫定以及开拓药业的普克鲁胺均已进入III期临床研究阶段后期，即将进入药品上市申请阶段，处于国产新冠小分子口服药研发进度的第一梯队。

其中，VV116在与辉瑞Paxlovid用于轻中度新冠早期治疗的III期头对头临床研究中，达到方案预设的主要和次要有效性终点，在安全性方面，VV116总体安全性良好。

开拓药业的普克鲁胺在治疗轻中症非住院新冠患者的III期临床试验中，3个亚组中有1个亚组结果喜人，因此业内人士推测，普克鲁胺如果获批，其适应证可能是针对一部分患者。

真实生物的阿兹夫定在此前曾放出消息称III期临床试验已完成，但阿兹夫定揭盲的消息一直没有传出，也未见到完整的临床报告和全部数据。

除此之外，远大医药针对重症患者的STX3141、先声药业面向密接人群预防用药的SIM0417正处于Ⅱ期临床。歌礼制药、广生堂、云顶新耀及科兴制药等企业研发的新冠小分子口服药处于临床前研究阶段。

那么，对国内新冠小分子口服药玩家来说，市场空间还有多少呢？

目前，全球新冠疫情的情况已经大不相同，新冠药物使用时要面临的情况亦不同。在6月18日的《中国疾病预防控制中心周报》中，首次发布了上海疫情期间新冠患者的临床数据，33816名非重症奥密克戎感染者中，只有22人进展为重症，总体重症率仅为0.065%。在重症率如此低的情况下，对于适应证集中在轻中度症状的国产新冠口服药来说，是不是没有了用武之地？

事实上，国产新冠口服药一直具有不可替代的位置。作为国家战略储备或预防用药，虽然目前新冠重症率较低，但不能预估后续病毒是否继续变异，会不会朝着重症变多的方向变异，要是不配备自己的新冠口服药，一旦日后重症率大幅上升，将面临无药可用的境地，后果不堪设想。

另外，对于个人来讲，即使重症患者人数少，作为挽救生命的药物，对个人来讲，新冠口服药依然十分重要。

对于国产新冠小分子药物玩家来说，未来要想拥有广阔的市场，必须开拓全球市场，与辉瑞等大厂正面刚。毕竟，根据西南证券的预计，全球新冠口服药物市场规模为数十亿至上百亿美元。

未来围绕新冠口服药的竞争将更加激烈，要想在这个市场中分得一杯羹，除了效果外，研发速度起到至关重要的作用。

参考：
1.Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study.
2.https://ourworldindata.org/covid-deaths.
3.http://www.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2022-06-29/688180_20220629_2_Cb6UrZR1.pdf.
4.https://www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-biotherapeutics-provide-update-on-results-from-move-out-study-of-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-medicine-in-at-risk-adults-with-mild-to-moderate-covid-19/.