根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，由阿斯利康制药有限公司递交的selumetinib胶囊上市申请已经获得正式受理。此前，该药物被纳入优先审评，在我国用于3岁以上（含3岁）伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的NF1（1型神经纤维瘤病）儿科患者的治疗。

一．关于NF1

神经纤维瘤病是一种显性遗传、发病率较低的疾病，根据临床症状和基因定位分为两种类型：1型神经纤维瘤病（NF1），2型神经纤维瘤病（NF2）。其中NF1的基因位于染色体17q11.2。

从遗传角度来看，1型神经纤维瘤（NF1）是一种由单基因缺陷引起的常染色体显性疾病，其遗传遵循常染色体显性疾病的典型孟德尔模式。新生儿中NF1发病率约为1/3000，较为罕见，但目前不可治愈。该病可累及全身多个系统，包括内脏、皮肤、软组织、骨骼及中枢神经系统等，临床表现为皮肤咖啡色斑、皮下神经纤维瘤、腋下和( 或) 腹股沟斑点、虹膜结节、骨发育不良以及认知损伤等。

研究证实，NF1是由合成神经纤维瘤蛋白的NF1基因发生突变引发，扰乱RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，从而导致肿瘤疾病。因此，RAS-RAF-MEK-ERK信号通路相关靶点也是目前NF1治疗药物开发的主要靶标。

二．关于selumetinib

Selumetinib（司美替尼）是一款小分子MEK抑制剂，化学名为 5-［( 4-溴-2-氯苯基) 氨基］-4-氟-6［( 2-羟基乙氧基) 氨甲酰基］-1-甲基-1H-苯并咪唑-3-硫酸盐，其硫酸盐的分子式为 C17H17BrClFN4O7S，分子量为 555.76，结构式见图一。Selumetinib由阿斯利康和默沙东（MSD）共同开发，是全球首款罕见疾病--NF1的治疗药物。其目前上市的剂型为胶囊剂，包括2种规格: 每粒胶囊含有效成分10 mg(相当于12.1 mg的硫酸盐)或25 mg(相当于30.25 mg的硫酸盐)。

如前所述，MEK是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键蛋白激酶。Selumetinib可择性地抑制MEK1和MEK2，达到NF1的治疗效果。该药物相继获得了美国FDA孤儿药资格、突破性疗法认定和优先审评资格，并在2020年4月成功通过美国FDA上市批准（商品名：Koselugo），用于2岁及2岁以上的NF1儿童患者的治疗，成功成为全球NF1的首款创新疗法。

在我国，Selumetinib也相继获得过多项临床试验许可，适应症为：症状性/进展性、无法手术的NF1相关丛状神经纤维瘤。目前，阿斯利康正在开展一项多中心3期临床试验，评估Selumetinib治疗有症状且不能手术的丛状神经纤维瘤的NF1成人患者的有效性和安全性。一项在美国的临床试验结果显示，Selumetinib对伴有无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤的NF1儿童患者有效，总缓解率达66%，所有患者均为部分缓解。且在这些患者中，有82%的患者缓解持续时间长达12个月以上。

三．关于MEK抑制剂

近年来，对丝裂原激活蛋白激酶激酶（mitogen activated protein kinase kinase，MEK）靶点和相关抑制剂的研究不断深入，目前MEK1/2抑制剂上市及在研品种已达70余个。其中被美国食品和药物管理局（FDA）批准上市已有4个，包括：Novartis公司旗下的曲美替尼（trametinib，2013年5月29日获批）、Genentech公司旗下的cobimetinib（2015年11月10日获批）、Array公司旗下的binimetinib（2018年6月27日获批），以及阿斯利康公司旗下的司美替尼（selumetinib）。另外还有处于Ⅲ期临床试验品种1个、Ⅱ期8个、Ⅰ期7个、申请临床1个、临床前5个、药物发现阶段8个、停止研究13个、无研究进展报告30余个。由此可见，MEK抑制剂已经成为药物研究的热点领域。

四．关于阿斯利康和默沙东合作

阿斯利康和默沙东近年来合作密切，尤其是在肿瘤药物领域。关于口服强效选择性MEK抑制剂selumetinib的合作开始于2017年。2017年7月27日，阿斯利康制药公司和默沙东宣布，双方在肿瘤治疗领域将开展全球化战略性合作，共同对阿斯利康公司旗下PARP抑制剂LYNPARZA (olaparib，奥拉帕尼)和MEK抑制剂selumetinib（司美替尼）进行临床开发和商业化推广。

五．小结

做为罕见病，1型神经纤维瘤病（NF1）的治疗药物开发长期未取得实质性突破。selumetinib（司美替尼）是做为首款1型神经纤维瘤病治疗药物，给1型神经纤维瘤病的治疗带来了很大的希望。此次selumetinib在我国的上市批准获得受理，相信在不久的将来，selumetinib就可造福我国诸多NF1患者。

不过，相关专家也提醒，在 selumetinib使用过程中要密切关注其心脏、眼和胃肠道等严重不良反应。目前还有多项selumetinib的临床试验正在开展，将为评价其单药治疗或联合其他药物治疗提供更详细的数据。

参考资料：
1. CDE官网；
2. Drugbank:https://go.drugbank.com/drugs/DB11689.
3. 新丝裂原激活蛋白激酶激酶1/2抑制剂：司美替尼[J].中国新药与临床杂志,2021,40(08):562-568.