前言

以CAR-T为代表的细胞治疗产品在注册申报方面与传统生物制品有较大的差异，国家药监局也一直在快速完善相关法规与指导原则。2017年颁布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》作为我国首个细胞治疗综合性政策，其内容涵盖药学、非临床与临床等多个板块。但是，随着时间推移和行业发展，细胞治疗行业急需更加明确和具体的法规。因此，2022年6月颁布的《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》（下文以“《药学指导原则》”代称），无疑是国家局在细胞治疗药学领域的政策细化中做出的一大实质性举措。

鉴于此，本文将以2022年《药学指导原则》为主线，对比2017年《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、2018年《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点》、2019年《细胞治疗产品申报临床试验药学研究问题与解答》、2020年《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》、2022年《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）》等同类政策，重点分析《药学指导原则》中新增的十个重要内容，并对政策变化趋势进行说明和剖析，以供业内同行参考与交流。

1、遵循一般规律，考虑特殊性

CART作为一款“活药”，以个性化强、体内自发扩增等多个特点而显著区别于传统生物制品。但是，如何看待、处理CART类产品的特殊性一直存在争议。行业发展早期不乏“CART非常特殊所以监管方应特事特办”的呼声，并且由于多种原因，CART也的确获得过某些“特殊对待”（例如非注册临床的大量出现）。然而，笔者一直呼吁CART产品注册申报仍应以生物制品的一般性（共性）为核心，然后在其基础上兼顾特殊性（个性），个性共性“三七开”。此次《药学指导原则》首次明确提出了细胞治疗产品应“遵循药品研发的一般规律、考虑产品的特殊性”这一理念，在承认特殊性的前提下、强调GMP等一般规律仍居于核心地位。这也提醒业内公司在进行注册申报工作的时候，不应过度强调或依赖CART类产品的特殊性。

本条目为此次《药学指导原则》最重要的新内容，开宗明义的表达了CDE对CART类产品审评审批的基本理念。

2
、IND阶段和上市阶段的差异

随着两款CART产品在国内获批上市，CDE也正式明确了IND阶段和上市阶段的药学工作的差异。简言之，IND阶段强调生产工艺的“整体评价”，具体内容包括原材料质控、混淆/污染/交叉污染、工艺稳定性、明确安全相关的CQA、质量可比性等；上市阶段强调生产工艺“成熟稳定、质量可控”，具体内容包括全面工艺验证、明确CPP/CQA、完成包材相容性研究等。这样有利于处于IND或上市不同阶段的企业制定有针对性的工作计划，而不用担心工作做的太多或者不够。

3、
风险评估：五大要点+评估方法

CART类产品存在风险是毋庸置疑的。但是，由于风险评估并不属于生产工艺、质控方法、稳定性研究等看得见摸得着的具体工作，因此容易被业内公司所忽略，想落实也不知从何着手。此次《药学指导原则》明确的给出了CART类产品风险评估的五大要点，具体包括：

1) 细胞来源与功能：来源主要是自体、异体、细胞系这三种，功能则指CART类产品可以扩增、干细胞类可以分化等；
2) 物料：是否有人源/动物源性原材料，如有则应替换或者进行评估；
3) 生产过程：具体两个方面，第一是生产过程是开放、半密闭或全密闭，第二是混淆/污染/交叉污染（这三兄弟是老话题了，CDE在所有CART药学指导原则中均反复提及）；
4) 质量研究：主要是质控方法的选择，例如支原体的药典法与快检法、RCL的细胞培养法与qPCR法；
5) 贮存条件和容器：是否有进行贮存稳定性和包材相容性研究

此外，在评估方法上也予以明确，也就是采用ICH Q9中的风险评估工具来完成上述五个要点的风险评估即可。

4、采用工艺扩展的形式进行产能扩大

CART类产品扩大产能的方法与传统生物制品不同。传统生物制品多采用工艺放大（scale up）方式，以增加批产量为主要手段，例如抗体类产品从20 L发酵罐放大为2000 L发酵罐。而CART类产品则多采用工艺扩展（scale out）方式，以增加批次为主要手段，而批产量则基本不变。《药学指导原则》明确区分了二者，并提出了工艺扩展的注意事项，即：重点关注原辅料、人员、公共设施、设备、生产环境和质量监控及检验等方面的验证，以确保产能扩大不会对产品质量产生影响。

5、
批次定义再次修改

CART类产品的批次定义一直存在颇多争议。业内公司也多少都碰到过批次相关问题，例如单一患者在首次生产不顺利的时候启用剩余的冻存单采血进行二次生产时、两次生产是否可以混合并认定为一批的情况。CDE对产品批次的定义经过了多次斟酌与反复考量。例如，2017年《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》中，批次定义为：取自个体的一次采集的细胞，经生产全过程制成的终末细胞培养物或收获物

在2020年《药学指导原则》（征求意见稿）中，批次定义为：一般情况下，在单一容器中充分混合的一定数量的细胞为一批

而在《药学指导原则》（试行）中，批次定义与《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）》2022版的定义一致，为：在同一生产周期中，采用相同生产工艺、在同一生产条件下生产的一定数量的质量均一的产品为一批

可见，试行版比征求意见稿增加了 “同一生产周期”、“相同生产工艺”、“统一生产条件”、“质量均一”等死个定语，主要就是为了杜绝上述提到的同一个患者两次生产的混批问题。这也符合《药学指导原则》提出的“遵循药品研发一般规律”的理念，因为同一个患者两次生产混批毕竟与药品研发一般规律差别过于巨大了。

6、非目的细胞如果无害可以不控

对于细胞治疗产品来说，无害的非目的细胞是普遍存在的。例如，CART终产品中往往会具有少量杂质淋巴细胞（具体组分包含NK、NKT、γδT等细胞）。另外，如果严格定义的话，未表达CAR的T细胞也属于非目的细胞。需要注意的是，这类无害细胞杂质与有害细胞杂质（例如肿瘤细胞残留）具有显著差异。之前的政策，例如2017年《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》与《药学指导原则》（征求意见稿），统一要求对非目的细胞进行“定性和定量的研究与质量控制” 。而此次《药学指导原则》明确区分了有害与无害的非目的细胞，并且对无害的非目的细胞“研究其组成和比例，必要时，控制批间一致”即可。

此条目仅是质量研究内容下的一个小条目，但却反映出CDE对细胞治疗产品细致务实的监管理念。

7、
RCV：IND和上市后要求不同

RCV也是细胞治疗产品政策制定中的又一个老话题。我国与欧美药监系统均对RCV非常重视，但在具体执行方式上则一直存在争议。其中争议的核心之一就是CART成品该如何进行RCV检测。例如，美国FDA曾在2006年提出“转导时间超过96小时的产品才需要检测RCL”，然后又在2020年去除了这一条款。此次《药学指导原则》则正式明确了RCV检测按照IND期与上市后进行区分，分别为：

在临床试验阶段或上市早期，放行采用快检法，同时留样进行细胞培养法分析以积累数据；

在上市后成熟阶段，留样可以作为必要时的研究分析。

8、成瘤性/致瘤性检测

CART类产品是具有基因编辑的T细胞类产品，因此原则上来说不适用成瘤性检测、但适用致瘤性检测。此次《药学指导原则》并未对成瘤性/致瘤性予以明确规定，仅提到“根据质量研究结果，考虑是否纳入成瘤性/致瘤性控制项目”。

值得一提的是，已上市的两个CART产品均未进行致瘤性检测。

9、
依据临床批次制定质量标准限度

标准限度是质量标准制定工作中的核心条目。之前的政策，例如《药学指导原则》（征求意见稿）中，强调依据“临床前研究、临床研究、其他相关研究（如经验、文献报道等）”制定标准限度。而《药学指导原则》试行版则创新性的提出了“建议重点依据临床试验批次的检测数据制定标准限度”条目。这其实是CDE落实“充分考虑细胞治疗产品特殊性”的举措。因为对于细胞治疗产品来说，产品研发批、临床前批由于使用健康供者单采血为原材料，与使用患者单采血的临床试验批存在较大差异。如果刻板遵循传统药品研发规律而采用研发及临床前数据来制定质量标准限度，则必然会导致临床试验阶段出现产品放行问题。因此，这一条目的提出具有很大的现实意义，业内质控人员应予以重视。

10、
风险放行

风险放行也是细胞治疗产品政策制定中的另一个老话题。对于风险放行状况出现的原因、相关考量、国内外政策对比等情况，笔者在拙作《危及患者生命情况下，细胞治疗该不该风险放行？》中已有详细分析，在此不再赘述。此次《药学指导原则》中对于风险放行的最大变化，是首次正式认可了细胞治疗产品风险放行的合理性，并给出了具体的管理办法，即：

如果风险被充分研究评估，并经过验证证明可控的情况下，可以考虑在完整放行检测结果获得前先行使用（使用放行）

此外，为了降低风险放行带来的风险，企业还应在以下3个方面进行补偿性风险最小化措施，包括：

1) 加强原材料的质控与过程控制，与放行检相结合
2) 采用快检法替代药典法，但快检法需要进行平行检测等方式进行验证
3) 风险放行同时，仍需继续完成完整的放行检测

小结

细胞治疗类产品的出现对监管和被监管方同时提出了挑战。目前，我国监管机构已经充分认识到了细胞治疗产品的特殊性，并针对性的制定了多部政策或知道原则，以更好的适应行业需求、促进行业发展。对业内公司而言，对政策法规的系统性解读可以快速捋清监管要求，为自家产品制定清晰的开发计划，并在注册申报过程中做出正确的决定。