Keytruda迈出重要一步
从实验室产品到潜在药物

2003年最早由荷兰Organon公司的科学家开发，当时的研发初衷并非用于肿瘤治疗，意在寻找一款治疗自身免疫病药物，拟通过激活PD-1受体，抑制人体自身的免疫反应，达到治疗目的。

在无数次尝试之后，研发团队未能找到激活PD-1的靶标，却发现了抑制免疫检查点PD-1活性的潜在产品，于是转而开始了癌症免疫治疗的实验室探索。

2006年Organon的研发团队与LifeArc合作，进行产品人源化开发。LifeArc使用CDR移植技术从Organon的小鼠抗体中生成人源化的临床候选药物，将创新靶标产品转化为一款高活性、专一性的人源化单克隆抗体。

Keytruda迈出了从实验室产品到潜在治疗药物的重要一步。此时，它的开发前景一片光明，让人充满期待。

也得益于这次合作，LifeArc获得了丰厚回报，Keytruda上市两年后，2016年默沙东支付给LifeArc高达1.15亿英镑的特许权使用费。

Keytruda折戟沉沙？

然而，新药研发的道路从来都不是一帆风顺，即使是耀眼如Keytruda的超级重磅产品，它一度无人问津，面临被转手的命运。

2007年荷兰Organon公司被收购，并入先灵葆雅。两年后2009年默沙东以411亿美元将先灵葆雅归入麾下，Organon的产品也一并被默沙东收入囊中，其中就包含这一款抗PD-1产品——Keytruda。

很可惜，起初这个项目并未引起默沙东重视，一度寻求买家易手，由于各种原因交易未能达成，产品估值低到可以忽略不计，项目暂停、团队解散，研究陷入停滞。

2010年，事情出现了转机。

百时美施贵宝的首款免疫检查点抑制剂Ipilimumab(Yervoy®)用于难治性转移性黑色素瘤的临床III期试验，获得了突破性进展，研究结果发表在当年的《新英格兰医学杂志》(NEJM)上。与此同时，百时美施贵宝收购的另一款免疫检查点抑制剂Nivolumab(Opdivo®)也在临床上显示出了积极效果。

一石激起千层浪，免疫检查点治疗的突破性结果，给人类对抗致命癌症带来了曙光，也让默沙东意识到了PD-1的潜力。

默沙东管理层迅速做出反应，重启了这款PD-1产品，代号为MK-3475，紧急组建团队，并赶在当年年底2010年12月向FDA递交了申请，启动临床。

然而，百时美施贵宝的Nivolumab，即Keytruda的同类竞品Opdivo，早在2006年就向FDA递交了材料。

也就是说，默沙东比竞争对手晚了四年！

“时间就是金钱”，尤其是竞争激烈的制药巨头间，不用说晚四年，晚四个月都是迥然不同的局面。

默沙东“亡羊补牢”还来得及吗？

最后的答案我们已经知晓。

Keytruda奋起直追

默沙东不但没有晚，Keytruda比Opdivo还提早了三个月获得FDA批准，Keytruda在美国批准的时间是2014年9月，Opdivo则是2014年12月。

（2014年9月4日FDA批准Keytruda，来源：FDA）

在落后的情况下，默沙东是如何奋起直追，最终抢占先机的呢？

3.1
一次最大的临床I期试验

一些早期试验结果显示，Keytruda在黑色素瘤患者中有更高的响应，考虑到百时美施贵宝的Yervoy是针对难治性黑素瘤患者，且获得了令人瞩目的成果。2011年Keytruda临床I期启动，默沙东决定扩充临床I期研究队列，并集中于晚期黑色素瘤患者。

根据默沙东临床研究负责人回忆：“（这个临床1期试验）最终扩大为包括655名患有转移性黑色素瘤的患者和相似数量的肺癌患者，成为肿瘤学中曾经做过的最大的一次临床I期试验。”

我们知道通常情况下，临床I期试验研究对象为健康受试者，根据我国《药品注册管理办法》规定，受试者最低例数20-30例。虽然这个例数不固定，会根据统计设计或各国法规具体调整，但最多也是百例上下。

Keytruda的这次临床I期试验不仅纳入了患者，而且受试者数量也达到了前所有为的规模。

很显然，默沙东做了一个非常大胆的尝试，而在当时看来，没人知道结果如何。事实证明，这个大胆的尝试成功了！充足的临床I期研究数据获得了让人满意的结果，这为后续得到FDA认可，获得快速审批奠定了坚实基础。

3.2
企业与监管部门的共赢

2012年FDA拟实施一个新的监管机制，旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药，称之为“突破性疗法资格”(Breakthrough Therapy Designation，BTD)。

（关于BTD，来源：FDA）

默沙东在第一时间获得了这一消息，并在2013年1月份收到了FDA授予Keytruda的BTD资格。

这个资格，不仅意味着FDA对Keytruda潜力的认可，还意味着在研究的早期阶段FDA就会介入指导，让新药研发少走弯路。

而且在整个审查过程中，申办者与审查人员能有更多的密集交流，从而减少申报企业与监管部门的误差，进一步提高审评效率。

正如默沙东副总裁所说：“监管机构真的希望患者快速获得重要的创新药物。”

在Keytruda的审批阶段，默沙东的开发团队与FDA密切沟通，频繁开会讨论，他们只为同一个目标：满足临床需求，让患者尽快从创新药物中获益。

在整个审评过程中，FDA也没有降低标准、放松监管，只是全力帮助默沙东了解监管机构的需求，通过密集指导和滚动审查，确保开发团队更有效的达成研究目标。

可以说Keytruda的成功，是默沙东与FDA的共赢，是企业与监管部门的共赢。

3.3
商业、伦理与科学的博弈

默沙东管理层决定，在Keytruda的研究早期从黑色素瘤着手，并且采用生物标志物检测，从有应答的人群中筛选受试者。这个决定立即遭到了股东和分析师的极力反对。

从商业角度考虑，黑色素瘤的潜在市场有限，而且采用生物标志物选择受试者，进一步把应用范围受限于亚组人群，而不是整个人群。

在伦理上也是个挑战，在接受治疗前，患者要先做生物标志物检测，再根据测试结果决定用药。这就意味着一些阴性的晚期癌症患者，在没有其他用药选择的情况下，也无法入组接受治疗。

另一个饱受争议的点在于，当时的生物标志物还不完美，它可能将一些有潜在获益的患者排除在研究之外。

然而，默沙东研究实验室的负责人则坚持认为：“早期研究中的决定因素应该基于科学，而非商业考量。”

从科学角度考虑，开发团队觉得，采用生物标志物能更精准的定义临床试验的目标人群，筛选出更高响应的受试者。不仅确保了临床试验的可行性，增加了研究结果的确定性，也提高了临床试验的研发效率。

3.4
默沙东选择了——科学

最终的结果也从正面验证了这一选择，后续扩大瘤种的临床试验陆续开展，更多令人振奋的研究结果发布，当2016年Keytruda用于一线治疗非小细胞肺癌临床III期的研究结果公布时，采用生物标志物检测的默沙东给出了高度积极的结果。

随后2017年5月，FDA加速Keytruda批准，适应症扩展到可用于治疗微卫星不稳定性高(Microsatellite Instability-High, MSI-H)或错配修复缺陷(Mismatch Repair Deficiency, dMMR)的实体肿瘤。

这是FDA批准的首个不区分肿瘤组织、位置的抗癌药物，这意味着任何实体瘤只要具有DNA不匹配修复缺陷或微卫星不稳定性高状态，就可以使用。

这也代表着肿瘤治疗，打破了以往按照瘤种来源、癌症组织部位治疗的理念，首次基于基因突变层面来治疗。

Keytruda在中国创下最快审批记录

2018年2月，我国国家药品监督管理局(NMPA)受理了默沙东的申请，2018年7月Keytruda获批，整个审批过程不到六个月，创下中国进口抗肿瘤生物制剂最快获批的记录。

（帕博利珠单抗注射液，来源：NMPA）

2018年7月， Keytruda全球销售首次超过Opdivo，成为排名全球第一PD-1药物。根据Biospace公布的《2021年全球最畅销的抗肿瘤药物TOP10》， Keytruda以171.8亿美元位居榜首，以接近1160亿元人民币的全球销售一骑绝尘，将Opdivo远远甩在身后。

（2021年全球最畅销的抗肿瘤药物TOP10，来源：参考资料6）

在最新发布的一份《2021年全球最畅销药品top20》榜单中，Keytruda的销售额位列全球最畅销药品的第4位，仅次于辉瑞的新冠mRNA疫苗Comirnaty、艾伯维的Humira和Moderna的Spikevax。

（2021年全球最畅销药品top20，来源：参考资料7）

一份Evaluate Pharma分析预计，Keytruda将在2023年也就是明年取代Humira的“药王”地位，并在2026年实现全球243.2亿美元销售额，登顶世界最畅销的药物榜首。

自此，Keytruda已经先后在美国、欧洲、加拿大、日本、中国等许多国家地区上市。

至2014年首次上市以来，获批肿瘤适应症二十余种，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H肿瘤、默克尔细胞癌、肾细胞癌等。截止发稿之日，全球仍有几千个相关的临床研究在进行之中。

总结

从阴差阳错的起步，到初见端倪的靶标，当仿佛要见到曙光的时候，又遭遇生不逢时的收购，就在被所有人遗忘的谷底，Keytruda迎来了重启的转机。

新药研发的道路，从来都不是一片坦途，它总是布满荆棘。最后能走到终点的，永远是熬过低谷、敢于尝试，并坚持到底的那个。

Keytruda的未来之路也不会就此一马平川，随着2028年专利到期，虎视眈眈的竞争者赶超，层出不穷的生物类似物上市，面临的挑战只会更加严峻。

它的故事将如何续写？我们拭目以待。

参考文献：
1. 帕博利珠单抗注射剂说明书.默沙东.2018-07-20
2. Keytruda案例.LifeArc官网.
3. MRC Technology, now LifeArc, Set to Invest £500M in UK’s Life Sciences (labiotech.eu). 15/06/2017.
4. The Startling History Behind Merck's New Cancer Blockbuster. David Shaywitz.26/7/2017.
5. Keytruda的故事.药时代.2019年8月5日.
6. 2021抗肿瘤药谁强？罗氏老三驾马车失速，2022年Keytruda或超200亿美元.医药经理人.2022年2月21日.
7.The top 20 drugs by worldwide sales in 2021.Fiercepharma SPECIAL REPORT. May 31, 2022.