文 | Osher

近日备受关注的2022年ASCO大会即将落下帷幕，几款重磅乳腺癌药物都公布了最新临床数据，但却表现各异，有人欢喜有人忧。

其中，辉瑞公布了3期PALOMA-2试验的最终总生存期（OS）分析数据，但结果令人失望，与安慰剂+来曲唑相比，其CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib，哌柏西利）+来曲唑一线治疗未能延长患者生命。此次挫折使得Ibrance成为了唯一一款在3期临床试验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。

这并不是Ibrance第一次在OS指标上受挫。此前，Ibrance联合阿斯利康激素疗法Faslodex（氟维司群）在3期PALOMA-3试验中未能达到改善OS的目标，且Ibrance在PALLAS和PENELOPE-B 3期试验中同样遭遇失败。

在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂的问世迅速改变了晚期乳腺癌的治疗格局，成为近年来各大企业争相布局的热门靶点。

然而，作为全球首款获批上市的CDK4/6抑制剂，辉瑞Ibrance而今除了适应症扩展屡屡受挫，还面临诸多危机，专利悬崖将至，未抢得纳入医保先机、销售额面临下滑、仿制药企虎视眈眈…

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全球五款CDK4/6抑制剂获批上市
辉瑞哌柏西利全球首发、恒瑞达尔西利抢国产NO1

作为抗肿瘤靶向药新贵，CDK4/6抑制剂的竞争异常火热。放眼全球，目前已有五款CDK4/6抑制剂获批上市，分别是辉瑞哌柏西利、诺华瑞波西利、礼来阿贝西利、G1 Therapeutics/先声药企曲拉西利和恒瑞医药达尔西利。除曲拉西利外，其余四款药物适应症均为HR+/HER2-乳腺癌。

其中，哌柏西利、阿贝西利和达尔西利已在国内获批上市，瑞波西利和曲拉西利已于2021年向NMPA分别递交上市申请，目前尚未获批。具体如下：

▶辉瑞哌柏西利（Ibrance）：全球首款CDK4/6抑制剂

辉瑞原研的哌柏西利是全球首款CDK4/6抑制剂。2015年，FDA通过快速审批程序批准哌柏西利上市，联合来曲唑治疗ER+、HER2-绝经后女性乳腺癌患者。

2018年7月，哌柏西利获NMPA批准上市，用于与芳香化酶抑制剂联用作为局部晚期或转移性HR+，HER2-绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗。

由于辉瑞哌柏西利先发优势明显，一度风光无两。在之后的数年，辉瑞持续拓展了哌柏西利的适应症，如在2019年新增与芳香化酶抑制剂联用治疗HR+、HER2-男性乳腺癌患者的初始内分泌治疗。

▶诺华瑞波西利（Kisqali ）：全球第二款CDK4/6抑制剂

2017年3月，诺华瑞波西利获FDA批准上市，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗HR+、HER2-的乳腺癌患者。

2021年10月22日，诺华瑞波西利在华申报上市，目前暂未获批。

▶礼来阿贝西利（Verzenio）：国内第二款CDK4/6抑制剂

阿贝西利由礼来研发，于2017年9月获FDA批准上市。

2020年12月，阿贝西利获NMPA批准，适应症为与芳香酶抑制剂联用治疗ER+、HER2-女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。这也是国内第二款获批上市的CDK4/6抑制剂。

▶曲拉西利（Trilaciclib）:适应症与其它几款CDK4/6抑制剂不一

曲拉西利由G1 Therapeutics研发，是全球同类首款旨在改善癌症患者化疗预后的创新产品，于2021年2月13日在美国上市，作为在化疗期间预防性给药以保护骨髓和免疫系统功能的产品，临床研究证明其应用能减少广泛期小细胞肺癌患者接受化疗时因骨髓抑制带来的副反应和并发症，具有骨髓保护作用，曾获FDA授予的优先审评资格和突破性疗法认定。

2020年8月，先声药业与G1Therapeutics达成授权协议，以1400万美元的首付款和至多1.56亿美元的里程碑费用获得Trilaciclib在大中华地区所有适应症的独家开发和商业化权利。

2021年11月，先声药业向NMPA递交了骨髓保护创新药曲拉西利的上市许可申请（NDA）并获得受理。

▶恒瑞达尔西利：首款国产CDK4/6抑制剂

达尔西利由恒瑞医药研发，于2021年12月31日获批上市，适应症为联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。

数据来源：中康科技-FIC Intelligence

除了已获批上市的5款，国内对于CDK4/6抑制剂的开发热度颇高，不少企业投入研发。CDK4/6抑制剂抗乳腺癌治疗市场正在“硝烟四起”，竞争局势愈演愈烈。据中康科技-FIC Intelligence显示，数10家在研企业，包上海瀚森、贝达药业、广州必贝特、复星医药等。

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CDK4/6抑制剂掀起江湖混战
礼来成辉瑞最大竞争对手，国产紧随其后

随着越来越多的药企入局CDK4/6抑制剂赛道，市场竞争格局悄然发生改变。

作为全球首款CDK4/6抑制剂，辉瑞哌柏西利也面临专利悬崖将至，未抢得纳入医保先机、销售额面临下滑、一众仿制药企虎视眈眈等诸多威胁，如何搅动CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌市场格局呢？

▶增速放缓！辉瑞哌柏西利2022 Q1销售额在美下滑5%

辉瑞哌柏西利的巨额市场，正逐渐被侵蚀。

最初，无论国内外，由于辉瑞哌柏西利先发优势明显，一度独占鳌头。然而，诺华瑞波西利和礼来阿贝西利相继突出重围，销售额近两年来快速增长，辉瑞哌柏西利的市场份额逐渐被挤压。

据辉瑞年度财报，2018年-2021年，哌柏西利分别实现业绩营收41.18亿美元、49.61亿美元、53.92亿美元、以及54.3亿美元，增速渐缓。

相较而言，礼来阿贝西利虽晚于辉瑞哌柏西利出世两年多，但销售额一路突飞猛进。据财报显示，2019年-2021年，阿贝西利销售业绩分别为5.8亿美元、9.13亿美元、13.5亿美元。尽管与哌柏西利超50亿美元的市场规模仍存在较大差距，但增速惊人。其中，在2020年增速高达57%，反超诺华的瑞波西利，成为辉瑞哌柏西利最强有力的竞争对手。

IQVIA 最近数据显示，尽管哌柏西利总体仍然保持领先地位，但其份额正在下降。相比之下，诺华Kisqali 和礼来Verzenio却势头强盛。目前，辉瑞哌柏西利销售额已有明显下滑。在今年第一季度，哌柏西利在美国的销售额下降了5%。对此，辉瑞将此归因于更多患者是通过患者援助计划获得该药物。

▶礼来阿贝西利后来居上，率先纳入医保

在国内市场，而由于诺华瑞波西利尚未在华获批，所以辉瑞哌柏西利的国内主要竞争对手仍为礼来阿贝西利。

值得注意的是，辉瑞哌柏西利在国内外虽然都率先上市，但是目前并未纳入国家医保目录。而礼来阿贝西利却后来居上，成功纳入2021年国家医保目录，成为首款且唯一一款纳入医保的CDK4/6抑制剂。

阿贝西利率先进入医保，在政策的扶持下有望享受药品进院的红利和新增患者数量的提升，快速开拓市场。凭借价格优势，直逼辉瑞哌柏西利市场份额。

据悉，阿贝西利进入医保之后价格分别为：1190元/盒(150 mg)、872.48元/盒(100 mg)、513.24元/盒(50 mg)。医保报销前，根据不同规格，阿贝西利的月治疗费用约在2053-4760元不等，自1月1日新医保报销落地之后，月治疗费用仅616-1428元，降幅达7成。

▶辉瑞哌柏西利适应症拓展屡屡遇挫

在这种情况下，辉瑞哌柏西利适应症拓展也不顺利。2020年，其联合内分泌疗法治疗 HR+/HER2-早期乳腺癌III期惨临床失败。

然而，2022年1月5日，礼来阿贝西利新适应症获NMPA批准上市：联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性、淋巴结阳性，高复发风险且 Ki-67≥20% 早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。

而在2022ASCO大会最新公布的3期PALOMA-2试验的最终总生存期（OS）分析数据，也显示失利：与安慰剂+来曲唑相比，其CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib，哌柏西利）+来曲唑一线治疗未能延长患者生命。

临床屡次失利，或将进一步冲击哌柏西利的国内销售额。有分析师指出，尽管Ibrance目前仍保持市场领先地位，但由于始终缺乏生存优势，该药可能会被越来越多的医生弃用，逐步失去市场份额。

▶辉瑞哌柏西利专利悬崖逼近，一大批仿制药企虎视眈眈

此外，辉瑞哌柏西利专利悬崖也逐渐逼近，最早将于2023年专利到期。而仿制药的入局或将给CDK4/6赛道带来巨大的变数。面对低价的仿制药冲击，辉瑞哌柏西利或又将陷入更为被动的局面。

目前，国内已有超过十家企业布局了哌柏西利仿制药，如齐鲁制药、江苏豪森、江苏奥赛康、北京康立生、南京正大天晴、南京济群医药、南京海纳医药、山东罗欣、哈尔滨景泉医药、浙江海正等。

其中，获得首仿的企业为齐鲁制药，其哌柏西利仿制药于2020年12月获批上市，正摩拳擦掌、期盼哌柏西利专利悬崖到来之际。目前，对于其他几款药物，国内尚无企业进行仿制跟进。