人要深刻理解历史，方能看清当下。对尚未上市的生物医药企业来说，“押宝”mRNA新冠疫苗本身就危险，将其作为公司估值的主要支撑点则更加危险。

2021年以来，Moderna和BioNTech这两家公司开发的新冠mRNA疫苗成为多数西方国家抗击疫情的支柱，客观上发挥了重要作用。在它们的带动下，mRNA药物成为近2年来国内生物制药行业最热门的赛道。

mRNA赛道的热络客观上促使相关的国内供应链迅速健全起来，这无疑是件好事。回想2019年，国内几乎没有mRNA的供应链，当时只有斯微生物等个把公司具备生产mRNA药物的能力。短短2年之后，从酶、NTP、核苷酸类似物等上游反应原料，到微流控等下游生产设备，均已实现国产化。以此为契机，国内涌现出许多主打mRNA药物的生物医药企业，使得中国成为美国、德国之外，mRNA药物研究最活跃的国度。

相较于在mRNA领域扎根约10年的Moderna和BioNTech，国内mRNA企业毕竟历史较短，客观上需要下功夫来搭建和完善技术平台。例如，艾博生物与深信生物采用不同的剂型体系，嘉晨西海主攻自复制RNA技术，可谓各有千秋。一方面，应当肯定国内mRNA企业的积极努力，有多款疫苗短期内就进入了临床试验，彰显了“中国速度”；另一方面，它们的竞争很大程度上存在于技术路线之间，竞争远未达到比拼产品管线布局这么高的层次。

深究起来，国内多数mRNA企业的通病在于研发管线高度同质化，且主要集中在预防性疫苗。光是研发新冠mRNA疫苗的企业，就足以拉个很长的清单：国药中生复诺健，斯微生物，艾博生物，云顶新耀，嘉晨西海，圆因生物，阿法纳生物……等等，总计不下20家。除新冠病毒疫苗外，还有多家mRNA企业陆续开展了流感病毒、狂犬病毒、带状疱疹病毒、呼吸道合胞病毒等多项mRNA预防疫苗的临床研究。

时至今日，国内许多生物医药企业仍未从根本上摆脱简单模仿的思路，恰恰缺乏图波列夫、卡拉什尼科夫等著名军工设计师那种开宗立派的魄力。许多投资机构同样智商堪忧，一旦看到所谓“风口”，便不断怂恿被投的企业去盲目追随。“楚王好细腰，宫中多饿死”，许多投资机构的浮躁思想已经传递到了从事一线研发的生物医药企业，造成了不可忽视的负面影响。

以发展的眼光来看，研发管线高度同质化蕴藏着巨大风险。细胞治疗和免疫检查点抗体在过去七八年间的发展历程，已经充分说明问题：任何一个适应症的细分市场的容量都不是无限的，因而不可能容忍一大堆竞品，这就是经济学意义上的“自然垄断”。国内药企先后上马的PD-1单抗项目不下80个，最后上市并盈利的产品屈指可数。国内CAR-T项目则高度集中于CD19等几个靶点，以致2016年以后国内死掉的细胞治疗公司总计不下百家。

正如杜牧在《阿房宫赋》中所说：“后人哀之而不鉴之，亦使后人而复哀后人也。”跟风扎堆又有什么值得沾沾自喜呢？即使新冠肺炎创造了新的市场需求，市场容量也不可能容纳20个竞品吧？2022年4月26日，国药集团中国生物奥密克戎变异株（以下简称奥株）新冠病毒灭活疫苗获国家药监局临床批件。2021年9月开工的国药集团中国生物复诺健mRNA疫苗产业化基地已基本完成主体结构建设，预期2022年内完工，年产量达20亿剂。明眼人都知道这意味着什么——在新冠疫苗这个领域，“国家队”已经亲自下场了。既然人家是“奉旨办差”，那么，无论是开展与药监机构的沟通，还是铺开临床试验，都会以极快的速度推进。

更何况，“国家队”获得的支持力度无可比拟。中生复诺健的mRNA新冠疫苗的生产工艺研究，就有中国食品药品检定研究院相关专家的参与。可以预见，只要中生复诺健的产品完成开发，会立即成为mRNA预防性疫苗的业内标杆。国内其他企业研发的mRNA新冠疫苗，唯有在效价上辗轧中生复诺健的产品，方可获得一线生机；如果效价无法构成辗轧性优势，那可就惨了，在市场推广方面必将遇到极大困难，正如蜀汉将领廖化对姜维北伐做出的评价：“智不出敌，而力少于寇，用之无厌，何以能立？”

人要深刻理解历史，方能看清当下。对尚未上市的生物医药企业来说，“押宝”mRNA新冠疫苗本身就危险，将其作为公司估值的主要支撑点则更加危险。更何况，在预防性疫苗领域，新冠疫苗是特例，而非常态。新冠病毒极强的传播性对公共卫生造成巨大威胁，是药监总局给予新冠疫苗紧急授权的先决条件。而其他传染病并不具备类似的先决条件，其对应的疫苗从启动临床试验到最终获批，一般需要5~6年的时间。因此，布局新冠疫苗以外的人用传染病预防性疫苗，需要企业具备足够的定力和耐心。指望大干快上、短期内做出“爆款”产品则不那么现实。

布局研发管线的另一个重要原则是——不要试图取代任何堪用的疫苗产品，因为这违背“自然垄断”的经济学法则，即使做出来也赚不着钱。狂犬疫苗就颇具典型意义：现有的灭活狂犬疫苗在技术上高度成熟，基本满足市场需求，那么开发mRNA狂犬疫苗的意义何在？这对现有的狂犬疫苗生产企业只会构成“零和博弈”，在一个既有的存量市场展开血腥厮杀；而站在对方视角来看，这是事关自身存亡的决死斗争，他们必将用尽一切手段阻止mRNA狂犬疫苗上市。总之，布局研发管线需谨慎——科学上可实现，不等于商业上有价值。

上文已充分阐述，在研产品管线高度同质化，是国内多数mRNA企业的通病。那么，mRNA药物的出路究竟在哪里？要回答这个问题，必须透过现象看本质。mRNA药物的最大优势，可以简要总结为6个字——做得快，做得起。这缘于mRNA药物相对简单的生产工艺。从CDMO获得线性化质粒模板之后，只需1步酶促反应加不超过3步色谱纯化，就可以生产出mRNA的原料药。mRNA药物是最像化学药的生物药，其生产工艺的复杂程度，比起重组抗体等需要细胞体系的生物药，低了不止一个数量级。

目前mRNA药物在工艺开发中需要解决的问题，集中于建立成体系的质量控制标准——mRNA药物对中国来说太新了，药监总局和中国食品药品检定研究院也希望弄清楚，什么才算“足够好”的mRNA药物，所以在摸索中逐步出台试行的指导意见。一旦第一款国产mRNA药物获批，成体系的质量控制标准也就建立了起来，以后所有mRNA企业都以此为标杆，事情就简单了。届时，mRNA药物“做得快，做得起”的核心优势，便会凸显出来。

从提出设计概念，到制备出用于动物药效学试验和安全性评价的mRNA候选药物，理想情况下只需2个来月；即使mRNA药物在序列上有所差异，生产工艺仍可大致套用，迭代研发成本极低。相比之下，开发单克隆抗体平均需要5个月才能获得高亲和力人源化抗体用于动物药效学试验，而打通量产工艺还需额外的12个月，耗资1500万元以上。因此，mRNA药物的核心价值是全新的技术平台，支持低成本、快节奏的迭代开发。这就好比下棋，假如对手每走一步，我可以走三四步，那谁也下不赢我。

由此可知，mRNA药物合理的市场定位应该是——关注未被满足的医疗需求，立不世之功。

其实，肿瘤治疗性疫苗正是Moderna和BioNTech这俩mRNA巨头企业研发管线的重要组成部分。自2020年以来，BioNTech多次披露肿瘤治疗性疫苗临床试验的进展，其FixVac系列产品已在早期临床实验中显现出可观的效价。基于mRNA的肿瘤治疗性疫苗，在国外已经成为新兴研究热点、高歌猛进，然而在国内得到的关注却明显不足。

这种显著差异缘于创业起点：BioNTech从创业之初就自我定位为疫苗开发者，拥有很好的生物信息学和免疫学团队，因而具备强大的抗原设计能力；Moderna意识到自身的不足之后，近两年不断扩充生物信息学团队，对抗原表位进行深入研究，力求在最短时间内缩小与BioNTech的差距；而国内多数mRNA企业的创始人，是开发剂型或生产工艺出身，他们的知识结构决定思维方式，以致并未透彻认识到抗原设计的重要性。国内相当一部分mRNA企业，哪怕连续融资，也没有建立起有战斗力的生物信息学团队，这无异于“裸奔”——缺乏抗原设计能力，必然导致研发管线高度同质化，完全没有发挥出mRNA技术平台“做得快，做得起”的突出优势。

也有投资机构质疑，mRNA药物技术是不是还没有完全成熟？不客气地说，如果提出的问题还停留在这种层次，那真是智商堪忧。从战略层面来看，mRNA药物并不存在不可逾越的技术瓶颈，而且上亿人次的大规模应用在西方国家已成为现实。尽管mRNA药物仍存在进一步优化改造的空间，但相关技术体系必将走向完全成熟。与之最接近的例子就是纯电动汽车：10年前也曾有许多人质疑纯电动汽车的商业价值，但是，只要技术体系没有可见的严重瓶颈，它必然会成熟，现如今比亚迪的纯电动汽车满大街都是，当年的质疑皆如云烟散去。如果谁抱着保守心态，非要等到某个技术领域“彻底成熟”才考虑进入，哪里还轮得着他来分蛋糕？连残羹冷炙都甭想赶上。

在任何情况下，优秀的创新药企业都应该保持清醒的头脑，具备强大的判断力和执行力。最有价值的思想必然在一定程度上超越当下，因此，当我们奋力前行之时，必将面对某些人的质疑和不解。那么不妨想想，1929年中国报纸的时评大都在探讨，蒋介石、白崇禧、阎锡山等国民党新军阀中，谁更有可能主宰中国；当时所谓的“主流媒体”、“主流观念”，哪里看得上井冈山上那几条枪？然而，只要选择正确的方向并坚持不懈，星星之火，终将燎原。中国的mRNA企业，需经过几轮大浪淘沙，始得真金。

作者简介

徐实 现任澄实生物董事长、CEO。
徐实博士在美国南加州大学获得制药科学博士和药事管理硕士学位，是Rho Chi药学荣誉学会会员。徐实博士曾在美国工作多年，参与并领导了多种创新生物药的前期开发研究，还曾主持与美国顶级mRNA CDMO Tri-Link的业务合作，由此积累了宝贵的项目经验。
澄实生物是国内领先的核酸药物技术公司，专注于mRNA疫苗技术，产品管线囊括了肿瘤治疗性疫苗和兽用疫苗。2021年完成总金额1400万元的天使轮融资。
澄实生物独有预测抗原表位和mRNA低成本生产的体系，mRNA投递剂型则打破了美国企业在该领域长期的专利封锁。澄实生物已就上述技术体系获批多项发明专利。目前，澄实生物已与中国农业科学院、中国农业大学、南京农业大学、广州医科大学附属第六医院等单位开展共同开发，共同开拓核酸药物在多个领域的应用。未来预期与药企在临床试验和核酸药物量产方面开展紧密合作。