不管过去还是现在，科学都是对一切可能的事物的观察。所谓先见之明，是对即将出现的事物的认识，而这认识要有一个过程。
——达·芬奇

对阿尔兹海默症研发领域来说，过去是惊喜与争议并存的一年。去年 6 月 7 日，全球首个延缓阿兹海默症进展新药获批上市。

2022 年 4 月 22 日，距离该药获批过去 317 天， 这个领域再次掀波澜。欧洲药品管理局（EMA）在官网公布，渤健公司主动撤回了 AD 明星新药 Aduhelm（aducanumab）在欧洲地区的上市申请（MAA）。同日，渤健也在官网更新了这个信息。[1,2]

此前，欧洲人用药委员会（CHMP）曾向渤健表示，其公司提供的 Aduhelm（aducanumab）临床疗效数据，并不足以支持其获批。而风波之后，渤健此次主动撤回 MAA，自述的也是这个理由。[3]


渤健主动申请撤回 MAA 申请
图源：CHMP 官网，参考资料 4

4 月，关于 Aduhelm 的「坏消息」不止一条。本月上旬，美国医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，CMS）拒绝将 Aduhelm 纳入通常医保覆盖范围，正式决定将 Aduhelm 的医保覆盖范围严格限制为「参与临床试验的患者」。[5]

同一个月里，先是 CMS 严格限制医保报销条件，后是渤健主动撤回 MAA，Aduhelm 的未来稍显扑朔迷离。

而这条被称为「死亡之谷」的 AD 新药研发赛道，谁暂缓歇脚、谁持续狂奔，风向几何？也有许多值得探讨之处。

多次交锋后，渤健主动撤回 MAA

去年开始，渤健与 CHMP 沟通一直未果。这次撤回申请，再次让 Aduhelm 回归大众视线。

2021 年 6 月 7 日，FDA 通过加速审批项目批准 Aduhelm [6]，已经在学界引发一次和安全性、疗效有关的大讨论。

这是全球首个获批可以修正 AD 发生过程的药物（Disease modifying therapy, DMT），延缓疾病进展。此前获批的 AD 药物只能对症缓解患者的痴呆症状，对于疾病进展无能为力。

图片
Aducanumab 药物作用原理
图源：参考资料 7

可即便头顶「近二十年来首个 FDA 批准 AD 新药」的光环，但 Aduhelm 的争议从未停歇。

首先是两个至关重要的 3 期临床试验结果：代号分别为 EMERGE 和 ENGAGE，于 2015 年 8 月和 9 月相继启动，设计完全相同也相互独立，但两项试验均未完成，仅分析了部分数据，结果不一致，但又通过亚组分析，得出了高剂量组结果一致的结论。

试验结果不一致，也指向了「临床获益不确切」。接下来的两个争议点，其一是 FDA 的外部专家顾问委员会压倒性反对批准该药上市；其二是 FDA 使用从未使用过的替代终点加速审批该药上市。

针对 Aduhelm，FDA 选择的是「中枢神经系统 Aβ 负担减少」作为存在合理因果关系的可能替代终点。针对目前缺医少药的 AD 领域，程序上称得上是合情合理。

此后，FDA 通过 EMERGE 和 ENGAGE 的数据，以及过去发表的同类产品的临床试验数据，分析了替代终点与临床获益的关系，认为两者之间存在充分的联系——而且写进了产品说明书。

但 FDA 外周和中枢神经系统咨询委员会的成员在 NEJM 撰文表明，迄今为止，多项基于 Aβ 假说开发的药物临床试验，并没有提供实质性证据表明「降低的 β-淀粉样蛋白可以预测临床益处」。

此外，NEJM 的这篇文章中也指出，有效的替代终点应与临床研究中的临床终点密切相关，但 FDA 对研究 301 和 302 的统计审查发现，没有证据表明淀粉样蛋白变化与认知或功能变化相关，得出的结论是「尚不清楚在斑块减少和长期临床变化之间存在任何联系」。[8]

言下之意，AD 治疗中，β 淀粉样蛋白斑块减少并不等于临床有效。

模糊的临床试验疗效数据的对面，其他数据却十分清晰：高剂量组患者约 12% 的严重不良事件发生率。

FDA 加速审批通过的半年后，渤健在欧洲收到了一封拒信——CHMP 投票反对这款备受争议的阿尔茨海默病药物获得监管授权。

对此，EMA 解释道，尽管 Aduhelm 可以减少大脑中的 β 淀粉样蛋白，但不能明确这和临床症状改善之间的联系，由此对该药物的实际疗效提出疑问。此外，已有研究并未表明该药物足够安全，因为一些患者的脑部扫描图像显示异常。[10]

这与 11 月 FDA 的一份不良反应报告不谋而合。FDA 截至 9 月底收到的病例汇总更新中，有一名患者在接受新型阿尔兹海默病药物 Aduhelm 治疗后死亡。据悉，死亡病例是一名来自加拿大的 75 岁女性，因为癫痫入院，在住院期间被诊断为脑水肿，认为是 ARIA-E（ Amyloid-related imaging abnormalities- Edema），死因后续还在调查中，尚未有官方披露。

同期的「坏消息」，同样不止一条：超过四成的高剂量治疗者出现 ARIA、Aduhelm 第三季度的销售额仅为 30 万美元、渤健首席科学家和 Aduhelm 上市主要推动者 Al Sandrock 辞职。

当时，渤健相关药物研发临时负责人 Priya Singhal 在一份声明中表示，将提供更详细的证据和数据文件，并申请 CHMP 的重新审查。

与此同时，渤健宣布将与卫材（Eisai）合作，根据 FDA 要求，启动以实际临床疗效（即改善患者认知功能）为重点的新临床试验，计划招募 1,300 名早期阿尔兹海默症患者，预计在四年后递交最终扩展实验的结果。

这之后，欧盟委员会同意重新审阅渤健的申请。现阶段，二次审查仍在进行中。正是尚在审查的过程中，渤健主动提交了这次撤回申请。

对此，华东某顶级医院神经内科方向教授余国伟（化名）对丁香园表示，「渤健此前开展的两项研究数据本就存在争议，此次撤回申请，第一可能是因为『无法在短期内提供欧洲要求的实验数据』的考虑，第二可能出于经济、疫情等多方面考量。毕竟，药物研发也需要权衡经济、市场等多方面。」

从研发的角度来看，撤回对欧洲的 MAA 并不意味着渤健放弃欧洲市场。后续。渤健在完善临床安全性、疗效的数据基础上，依旧可能再次提交申请。「周期会拉长，可能是几年之后。」曾经参与 AD 药物国内临床开发的 Klaith 表示。

医保限制准入，变量加码

Aduhelm 的故事，不止欧洲在续写。

美国医保覆盖是渤健疲于应对的另一个难题。2022 年 4 月 7 日，美国医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，CMS）更新了一项国家政策，涵盖 Aduhelm™ 和任何未来的针对淀粉样蛋白的单克隆抗体。

展开讨论医保问题前，我们需要先了解，FDA 和 CMS 分别的职能是什么。

在美国，FDA 的工作重点是在技术层面监督药品有效性、安全性，严把入口关，从源头上保证药品质量；加强上市后监测，减轻不良反应造成的损害。[12]

作为科学审查机构，为什么此前头顶争议，FDA 还是打出了这个前锋？

美国 AD 患者协会首席科学官的一句话也许可以回答这个问题：「即使临床数据存在问题，但我们必须权衡科学标准与生活残酷的现实，至少让 AD 患者有一些尝试的希望，而不是让他们为了获得一些更加确定的积极结果，继续苦等数年。」

而通过加速审批途径上市，并不意味着药物研发阶段结束。渤健仍需要进行研究以确认预期的临床益处，目的是为了验证替代终点与临床获益的实际联系，从而证实真正的临床获益。

如果验证性试验表明 Aduhelm 确实提供了临床益处，则 FDA 会授予 Aduhelm 完全批准。如果验证性试验显示 Aduhelm未能提供临床益处，FDA 将根据监管法规和有条件批准上市要求，从市场上撤走 Aduhelm。

这个基础上，CMS 作为卫生经济角度的考量方，有着不同的视角：一个安全性和疗效尚待更精确验证的药，值得医保来买这个单吗？

FDA 批准该药上市后，CMS 收到很多来自医生的请求，要求其至少在有证据表明它产生显著的临床益处之前，限制使用该药物。[13]

CMS 医疗长弗莱舍 (Lee Fleisher ) 博士认为，「在做出最终决定之前，与患者健康相关的所有评估，都需权衡利弊。」于是，CMS 开启了为期 1 月的公开意见和同行评审文件收集。

4 月 7 日，该轮评审的结果公示：Aduhelm 的医保覆盖，将仅限于医学中心或医院门诊开展的临床试验。

这一决定，不仅意味着 Aduhelm 的医保报销限制，也给其他同类药物筑起一道高高门槛。因为这个医疗政策限制，同样适用于其他正在开发的 AD 药物（礼来 donanemab、罗氏 gantenerumab、卫材 lecanemab 等）。

此前，对药企研发政策来说，最大的变量是 FDA 负责审查产品的临床需求和数据科学性；现在，第二个变量是在 FDA 审批基础上，CMS 会衡量医保覆盖范围，由此做出决策。

以礼来为例，首席科学家 Dan Skovronsky 博士在财报电话会议上表示，「礼来 donanemab 上市计划最初是在第一季度完成提交，但 CMS 的决定促使战略发生了变化。」[14]

而根据 FDA 2022 财年的《处方药申报者付费法案（PDUFA）》，药企向 FDA 提交一次新药上市申请（需要临床数据），要缴纳 311 万美元（约合人民币 2015 万元）。[15]

提交上市申请，本就是一笔不小的支出。对尚未提交上市申请的药物来说，药企需要衡量更恰当的时机；而对于已经通过上市加速审批的药物来说，如何安排后续试验的时间表，也将成为难题。

余国伟教授表示，这也会一定程度影响药企对临床试验受试群体的选择，「新药可能会着眼更大范围的市场，推动全球性的临床试验。比如，在 AD 新药这一块，之前有相关药企和我们联系，合作在中国地区的临床试验，这可能会对该药物后续在我国上市有所助益。整体来看，药企的应对都是比较积极的。」

困境 VS 强心剂

AD 新药研发，也确实未因争议止步。

今年年初，CMS 草案首次公布时，礼来 donanemab 相关上市负责人 Brandy Matthews 就敦促 CMS 根据每款候选药物的临床证据单独评估 mAb 的医保覆盖，而不是限制市面上所有的淀粉样蛋白清除疗法。[14]

与此同时，donanemab 用于治疗早期 AD 的临床试验（TRAILBLAZER-ALZ 2、TRAILBLAZER-ALZ 3），均在大踏步地稳步推进中。

去年 11 月，礼来还开启了一项关键 3 期试验计划（TRAILBLAZER-ALZ 4），和 Aduhelm 进行头对头测试，以评估不同药物的疗效。[16]

此外，渤健也没有放弃在阿尔茨海默病上的研发工作。在 Aduhelm 之后，卫材和渤健目前正积极开发 lecanemab，为后续疗法推广做准备。

舆论上似乎屡战屡败的新类型药物，其实正在铺设一条生物制药的新赛道。

余国伟教授拿「他克林（Tacrine）」举了个例子，「他克林曾获得过 FDA 的批准，但后来因为毒性太大停用，被 FDA 从官网上剔除。虽然这个药物不是那么完美，但在阿尔兹海默症治疗领域具有划时代意义，后续同类型药物也在治疗中持续扮演重要的角色。我们暂时不能定义 Aduhelm 是否完美，但它对其他同类型药物来说，是一针强心剂。」

在学界，关于 AD 的探讨从未因此停止。关于 AD 治疗新靶点的研究、不同位点的动物实验、诊断的优化，也持续在推进过程中。

「关于 Aduhelm，我感觉学术界已相对『心平气和』。」曾参与 AD 药物国内临床开发的 Klaith 对丁香园表示，「前不久的 AD/PD 国际学术会议上，学界更关心的是如何找到有争议的药物的最大实用价值，明确哪些患者能够从中获益。Aduhelm 的试验结果，并不是非黑即白的问题，而是哪些患者或许有效、哪些患者或许无效的问题。」

死亡之谷？世上本没有路

AD 新药研发领域，被一些人称为少有回音的死亡之谷。

美国制药行业协会 2018 年 12 月份报告数据显示，1998～2017 年共 146 个 AD 疗法研发失败。换句话说，每一个成功上市的 AD 疗法背后，都躺着 37 个失败疗法的尸体。 [17] 成功率 2.7%，低于新药研发领域的平均成功率。

与一些「哪里热就往哪里冲」的研发思路不同，选择这条赛道的药企明码标价选择了早期创新，选择了高投入、高风险。

不管是孤注一掷后的全力以赴，还是千难万阻后的及时止损，都一定包含了背后的不停尝试、犯错。对渤健来说，经历了漫长的难产和内耗后，投入的时间成本、研发成本已然不能全线收回。看似耗费元神的挣扎，其实是规则对其的鞭策。

规则背后，新药对人类健康和文明，往往具有几近颠覆的裨益。远可观牛痘疫苗之于天花，近可看免疫疗法之于肿瘤，而人口老龄化、疾病病程较长，更是暗暗为 AD 药物研发贴上价值标签。

或许在探索的过程中，少见康庄大道。但所谓死亡之谷，只不过是尚需时间给出回音。

题图来源：视觉中国
策划：carollero
监制：gyouza
参考资料：
[1].https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-19-22-april-2022
[2].https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/update-regulatory-submission-aducanumab-european-union-0