破发、IPO搁置、估值腰斩，医药股凛冬已至，新时期的破冰点又在何方？

水满则溢，月盈则亏，市场的热度正在下降，同时也引导着我们思考行业可能面临的问题：资本泡沫、靶点扎堆、在研领域集中……

原创成果更丰富的海外产学研合作，是否有值得借鉴之处？如何避免同质化竞争？技术的创新和迭代，与未被满足的临床需求如何匹配？明星创投机构有怎样的逻辑和思路？怎样做出合理化的方向选择？ “凛冬”过后，展望中国创新药领域发展，会有哪些趋势性的判断……

这些问题是很多药企及投资机构关注的重点。

3月21日，医药魔方主办的【魔方的朋友们】系列直播栏目非常荣幸邀请到了中国创新药领域的3位专家——微境生物CEO谢雨礼博士、盛世泰科CEO余强博士，以及环码生物联合创始人兼CTO杨赟博士，他们是医药研发的领军者、创新药企的创始人、同时也身兼天使基金创投合伙人的身份。

三位嘉宾立足全球视野下顶级风投机构青睐的前沿技术，从技术由点到面，发散性地思考了以上众多问题，希望能为国内的研发、投资领域带来启迪性的思考和方向性的指引。以下为一些精彩观点，分享给大家。

同时，与直播相关的《2021最受全球资本青睐的10大前沿技术》报告课件已出炉，扫描下方二维码即可免费领取。

讨论

01 海外的前沿技术，很多是基于高校研究，是产学研紧密结合的成果，海外的经验对于国内的产学研合作有哪些启发？

余强：美国的博士研究生们，首先他们对所学的专业用两个字形容叫“热爱”，没有热爱就不可能坚持下去，即使坚持下去，也不可能非常精彩。

所以在这样的情况下，博士（群体）中更加“热爱”科研，并且能够从教授遴选体制存活下来的精英们，就成为了大学的科研主流。人才有了，资金（层面）与医药行业相关的，比如NSF（美国国家科学基金），和其他健康类基金，还有一些家族和疾病患者协会的基金会，申请到基金，也就引导了研究方向，同时为了学术上的追求、同行间的评议等，在国外的研究成果大部分都是一流、前沿的，这其中可以进行转化的技术也都是非常先进。

这样的科研转化主要有两种形式，一种是直接把专利授权给biotech公司等这样的企业，另一种，就是以前沿技术为平台创建一些公司。在国外无论用哪种形式，当时给我印象最深的，就是大家各司其职，教授就负责科研成果的部分，不太参与公司的运营和决策，那些（公司的运营和决策等）工作，就交给了职业经理人来负责。这样可以形成一个更好的良性循环，保证公司的技术在不断的更新迭代，这样无论对于学术的深入开展，还是对公司的运营，它的生命周期和价值，都是共赢。最后要说到对国内的借鉴，其实就是大家各司其职的合作共赢。

杨赟：国内的情况，我个人感觉在17、18年之前，高校有很多好的科研结果出来，更多的是偏向于理论性的研究为主，但是真正离能够转化还是相对比较远。

在那个阶段，国内的大部分早期研究基本上还是以国家基金为主，我们可以称之为国家做一些科研最早期的天使投资人，是不求回报的，投进去做出东西就行。那么真正商业方面的一些天使投资，在18年之前还是很少的，基本上还是以（投）产品为主。

18 年之后会有一些转变，我感觉从两个方面，一是大量从国外回国自己创建实验室的PI，他们本身的意识受到国外的熏陶比较强，也有较强的IP保护意识，然后把自己的技术做成更接近于应用的状态，（他们）也更愿意跟外面的机构商谈，怎么把自己的技术转为产业化的（成果）；整个国家层面也有这个趋势，希望科学家做出一些创新性的技术，能够转化出来。从这个角度来说，我觉得从上到下都认识到这一点后，整个资本市场也当然更看好创新的方向。

国内很多技术已经跟国外的一些技术非常接近了，美国有的，中国基本都会有，不像原来会有一个代差的存在。

谢雨礼：真正基础研究的突破一般都来自科研院所、高校，然后进行转换后，再有biotech进行研发，最后大公司接盘，基本是这么一个接力棒。所以从今年或是去年开始，国内的资本、创业者也开始模仿（欧美）这样的模式，但我观察下来，模仿的不够“彻底”，比如刚才余强总提了，像国外这些教授一般很专注自己的科研，很少去参与公司的运营，但我们国内很少这样，国内教授一般都要亲自下场……这只是其中一个例子，所以要去学习别人已有经验的时候，一定要把内在的这些规律看明白，而不能只是形象而神不似。

第二点还要大家深度思考，基础研究跟原创的关系到底是什么？中国的原创不行，只是基础研究不行吗？我不这样认为。中国有很多基础研究，比如北生所的李文辉研究团队，发明了乙肝的受体，但是做药不是中国人做出来的，是德国公司做出来。

原创一定要基础研究吗？答案当然是肯定的，但问题是具体到某个公司、到某一个人，基础研究并不是必要的条件，因为很多基础研究是20年前已经发表的东西，比如：去年安进获批的KRAS G12C抑制剂，它是一个重大突破，但是基础研究早在那里了，谁都可以做，但也不是我们中国的公司率先突破的。

另外一个例子就是HIF-2α，它是（美国）西南医学中心教授创立的公司，但这个基础研究早就发表了，然后他们早就在做小分子的专利，lead化合物都有，但我们国内并没有跟，直到它以20（多）亿美元被默沙东收购以后，国内才有公司去跟……

有时候基础研究带给你的只是信心、勇气，你觉得这个东西很好，因为你相信，所以你去做，它能坚持5、6年一直做这个靶点，别人不做，就它一个小公司做，最后成功了，然后我们再来follow，那当然你就落在后面。

所以首先做正确的事，也要正确的做事，这里面还有很多其他值得思考的东西，包括我们的投资环境也罢，整个创新生态也罢，我们的资本真的有耐心做原创吗……

现在核酸里最明星的反义合成公司Ionis Pharmaceuticals, 1989年就创立，30年没有正而八经的产品，没有盈利，一直到纳斯达克……我们有这样的生态系统去支持它追求反义合成30年吗？所以我们还有很多事情（要做）。我觉得学习是对的，有些东西不需要去创新，欧美的经验拿来就可以用，不是崇洋媚外，因为从科学角度，人家积累几十年甚至上百年的经验，我们当然可以用，但是要看到它背后的这些规律，想透了，其实也很容易理解。

讨论
02 当前全球最具突破性的前沿技术中，哪些技术短期内可以有真正的产品产出和应用？

谢雨礼：新技术现在的发展是日新月异、琳琅满目，这当然是好事，因为给我们生物医药行业带来了很多最原始的推动力。

但是无论是从创业还是投资（的角度），我一直有个观点，就是看到大的趋势很容易，但是，把握时间节点是一个非常难的事。比如：核酸是不是好的赛道？当然是好赛道，但在2003年进去创业也好，投资也罢，就会输的血本无归，但是你今天再去做，就显得非常水到渠成。

新技术的研究最难的并不是方向性的问题，而是落到我们每个创业者、投资者对于时间节点的把握。我们就看现在，当然小分子的新技术，实际上是传统技术的深度发展，当然会很快有产品落地，像来那度胺等，本身就是分子胶已经在临床上的应用，只是以前我们不知道它的机制，因此像这种技术它是一定能够做成药的。以分子胶衍生出PROTAC实际上是一种分子量较大一点的分子胶，都是生物邻近性原则的应用，所以这也是一定能做出药来的，短期内可能比较有希望有药品产出。

对于其他一些药物技术的深度发展，比如大分子药物，现在单抗已经相对成熟，现在也做双抗，ADC……这种技术也是看得见摸得着的，这些相对成熟的技术我觉得短期落地那是铁板钉钉的事。

那么还有更新的技术，如mRNA、基因编辑，这里就要考虑时间节点的问题。这些技术它是非常有前景的，一旦突破，它会带来难以想象的（成果），以Moderna和这次的mRNA新冠疫苗（举例），可能前十年你都（做的）很累，但是突然有一个事件出现，就会有爆炸式的增长，那这些前沿技术的魅力就在此……

我觉得特别是对于中国的biotech来说，要更加注重平台性的功能，要建立具有自主知识产权的know how 和 IP，不断进行累积，通过五到十年的累积产生强大的护城河，形成自己的平台技术优势，然后一旦下一个类似新冠的历史机遇到来，就会产生一个奇迹性指数性爆发性的增长。

讨论
03目前国内靶点扎堆，“内卷”严重，新药研发从“fast-follow”、“me-too”转向以临床需求为导向的优质化、差异化的转型过程中，创新药企还可以怎样破局？

余强：我觉得这种破局，是公司一方面要在内部项目中平衡和求稳，然后，怎么平衡求稳和创新。这个提问本身就是答案，做到优质化和差异化，后面应该再加上一个“创新化”。

通过产学研的结合，比如大学科研机构好的研发成果，能够落地到创新企业中，我们来帮他执行，这可能是也是一种破局的方式。还有一点，就是要坚持做，同时能够宽容失败。同时也有另外一点，要以这个资本来着想，不能全做特别创新的东西，因为风险确实大，万一有项目进展不顺，对于早期投资人、跟你一起创业的伙伴、一起工作的员工来说，可能不太公平。

相比之下，刚才提到的优质化和差异化其实更容易达到，如果能够静下心来，踏踏实实做深入研究，虽然很多公司都做同一个靶点，我们可以对这靶点有更深入的认识，比如可以把它做更好的选择性，使它有更适合患者的依从性，以及可能在其他适应症上有更多的应用……这是都是我们现在是可以做的，而且相对来说风险也都比较低的。

杨赟：大多数biotech公司更擅长的其实是技术，对于管线的执行推进能力，确实是个薄弱项。做创新药，可能并不是一个公司一个人能搞定的事，而需要形成互相合作的关系。（比如）可以跟不同的药企合作，因为他们在某个（特定）领域、疾病或靶点上的了解，远远强于初创型的biotech公司，如果存在一些药物在使用过程中无法解决的问题，用新技术能不能解决？通过这种合作共赢的方式（破局），那么，整个方向可能也会更接近真正的临床需求，产品可能真正会有市场价值。

还有自己当然也可以两条路走，还有一条路就是同时推进一些原创性靶点，这样才能充分的证明这个技术，尤其是对于新的技术（来说），找一个完全没有任何药物的靶点，反而可能面临的挑战会小一点。从某个角度来说，只要能真正的帮病人解决一些临床上的一些需求，然后改进生存期，就有可能让你做一些临床，往前推进。从这个角度，我觉得新的技术公司可能会更激进一点，在靶点选择上，也会选一些原先大家不太做的靶点。

谢雨礼：我们对人体生物的理解永远是冰山一角，永远是黑洞，所以做原创永远是概率小，这是不以人的意志为转移的。所以这样的风险要去take可以，欧美就是通过VC，一个VC投十家公司，成一家后产生回报，我们要走这样的路才有可能……不是说fast follow的内卷不好，大家都开始做first in class，一个没效的药，甚至有毒的药，要大家都去做临床，做Ⅰ期，不但自己冒险，对病人也不利。

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04 面对上游成本和下游医保政策压力，国内的创新药企业还应该采取哪些新的应对措施？

余强：创新药企其实现在就逼的是一种主动和被动来做创新了，但只要是以患者需求为动力，开发一些包括新的治疗手段，也包括对以往治疗手段的改进，比如给患者带来更多更好的依从性等这些都算。

很多人还提到了创新药出海，一旦国外有了相同的治疗手段的话，可能对你的门槛相对就提高了，而如果真的是一个国外没有的治疗手段，给他们患者带来巨大收益的话，肯定更加容易获得海外药监部门的认可。

其实对于中国来说也是，比如中国罕见病这一块，从18年开始到现在，确实很多的国外罕见病，在国内是不用做真正的多中心的临床，只要能桥接国外的临床试验结果，带过来就可以上市，其实这个就是我们讲的“破局”……

谢雨礼：站在国家的角度上，降药价惠及民生，本身就是我们做药人最根本的出发点，我们非常的支持。但是，回到就是行业发展的规律来讲，创新是要有人买单的，说到底虽然我们是做科学的，但是说到底是商业的科学，如果做这件事情并不能为股东、为资本带来回报的话，这件事情是无法持续的。

所以从支付端来讲，是商业闭环中非常重要的一环。短期来看，比如说是可以把很多创新药价格打到最低，打到不符合客观规律的低，对老百姓来讲，当然短期是受益的，但从长远来看，如果伤害了企业的创新能力，以10年20年的刻度，那到时可不是便宜的问题，可能就没有这个药的问题了……碰到新冠这样重大公共危机的时候，也就没有能力进行疫苗各种药物的研发，能够快速的应对。

至于上游的CRO公司越来越贵，我觉得这是一个市场的规律，这点都不用刻意说应对这种（情况）的措施，包括你看最近大家关注猴子的价格，涨得比房子快多了……这个因素不只是竞争激烈，还有疫情，国外的猴子进不来等一些其他原因。

但是，我们行业比较特殊，这个市场规律是希望政策制定者，资本，或我们行业自律方面去进行很好的规划，这都是有很大作用的。因为我们行业的特殊性，有些事情要非常小心或者谨慎，这是由这个行业的规律决定的，它调头很不容易。

笔者认为，基于投资机构的思路，真实世界中的优质项目，需要具备以下3个特点（包括但不限于）：
市场（临床）需求广大
技术平台独特
产品线做精深

基于这3点出发，本次论坛也提出了几个具有针对性的特色问题，专家们也从自身经验出发，分享了干货。

讨论
05
市场（临床）需求：在全球包括中国老龄化日趋加速的大背景下，从慢病管理这一未被满足的临床需求出发，能期待未来药物研发领域哪些突破？

余强：讨论未来药物研发的时候，我们首先应该要对疾病本身有一个更加深入的认识，才能知道未被满足的临床需求到底在哪儿。随着人类社会的进步，生活水平的提高，现在糖尿病患者的治疗手段，也要与时俱进，这就是我们做创新药研发的动力和职责。

近期的一些研究表明，中国人属于糖尿病遗传的易感人群，和高加索人，也就是我们常说的欧美白人相比，我们亚裔的糖尿病风险会增加60%。所以，问题就是糖尿病患者多，而且又控制不佳，且糖尿病的并发症患者也很多，那么就使得做药物研发，不能仅仅局限于把降糖作为新一代糖尿病治疗的唯一目标，我们还要考虑衍生疾病，例如糖代谢带来的衍生疾病和并发症，那么这里我提一个，和糖尿病的相关度是非常高的，有65%-70%的糖尿病病人患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），这个病进一步发展，就会成为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。这个病其实有450亿美金的市场，且目前还没什么有效的治疗手段……总结一下，作为一家创新药企，慢病患者有这方面未被满足的（临床）需求，那我们有能力去做，就需要去解决这样一些问题。

讨论
06
技术平台：目前涌现的一些新兴技术如环形RNA…未来该领域在药物设计方面有哪些突破性特点？对于技术在临床转化方面的前景，有怎样的看法？

杨赟：去年得益于mRNA新冠疫苗的后期上市，环形RNA技术，可以说是“破圈”，所以大家都非常关注这个新技术在未来的应用。从大的范围来说，环形RNA技术其实也是属于mRNA技术的一个分支。但是，mRNA当然也存在一些没法解决的问题，它本身分子的特性，决定其细胞内的代谢过程是比较快的，所以任何一个RNA分子进入后都会被快速降解，药效窗口期相对会比较短。

还有一点，没有修饰的mRNA进到体内，有较强的免疫原性，这导致就是早期的药物开发遇到一些瓶颈。而环形RNA在某些方面可以完全避开这些问题。

首先因为它是个环形，使其在细胞内不受原先调控mRNA那条通路的影响，所以它的稳定性会比较高，可以做成一种相对来说长效核酸类药物。

另一方面，（虽然）有研究认为环形RNA也可能有一定免疫原性，但从我们的大量研究来看，目前没有修饰的环形RNA的免疫原性很低，使得它成药性有了一个很大的突破。

另外，因为mRNA这个分子本身是所有细胞通用的一个信息传递分子，所以它在发挥作用的时候，更多的是通用的，所有的细胞都会无差别的表达，这在给药系统上存在很大的压力，有时它可能会导致一些很强的毒副作用，需要药物的靶向性递送系统非常好，环形RNA在某些方面可以解决这个问题，因为它的翻译应用的不是通用的这套翻译系统，而是细胞里另一条备用的翻译系统，具有一定的组织和细胞的特异性，在这个程度上，如果结合一定的靶向性技术，可以使得药物在特定组织和特定细胞内达到比较特异性的表达，它的安全性都可以极大的提高。

所以这也是为什么就是最近环形RNA广受关注，大家觉得，它可能会是成为下一代的mRNA的技术，可以帮助解决这些技术上一些问题。环形RNA关键是在后期工艺和跟CDE的沟通上，怎么让大家认可这个分子的安全性，而且有效性（也需要）能够得到充分证实，那么就可以比较好的推向临床，来造福所有的病患。

讨论
07
产品本身：目前蛋白质降解技术，不仅有PROTAC，还有新型LYTAC, ATAC，甚至出现了相反的靶向蛋白稳定技术DUBTAC，未来还会有哪些新的突破？

谢雨礼：药物技术有一个趋势就是，大家更多的去想办法模拟人体生物学的自身调控方式。比如说，传统的小分子主要是靶向酶的功能，但是对人体自身的调控方式，是多种多样、多层次的调控，也包括影响基因的表达，蛋白的稳定性。所以靶向蛋白降解，这本身是个模拟人体生物学的过程，我觉得是现在药物技术的一个趋势。

提到几个蛋白降解技术，我想出一个观点，关系到做创新一个普遍的规律，国外做这些，刚才讲的PROTAC, LYTAC，DUBTAC……这些技术，它实际上是建立于一种演绎法，要形成一个蛋白降解的目的，然后在这个基础上，从模拟人体生物学的角度进行演绎。现在都说要做原创、重大的差异化，先不讲这个技术本身，我们从思维上也要有提升。

我们中国人是非常擅长归纳法，就是讲究实践，实践是检验真理的唯一标准，中医药也是经验的总结。但是西方的科学思维，其实很多是要演绎，进行逻辑推理，要多从复杂的事情中看到普遍规律，然后以普遍规律为起点进行演绎，去看看人体生物学里还有什么其他降解的方式，可以去模拟，增加新的技术，而不是渐进式跟随式的创新。

第2点就是，创新里面还有个很重要的思维，叫逆向思维。巴菲特炒股的时候，总是往相反的方向想，刚才也讲到DUBTAC技术，这家公司叫Stablix Therapeutics，它其实是稳定目标蛋白的，但是它用的技术也是降解蛋白技术，降解什么？是降解降解蛋白的蛋白，那么就是负负得正，所以它的技术就与众不同，有重大差异化，因为它产生的生物学效果不一样，这是一种逆向思维，也是在创新思维非常重要的思维方式。

所以我觉得中国现在大家都说要破局，要做重大差异化，除了关注技术本身，我们对创新思维的一种刻意训练和提炼也很重要。

讨论
08
投资机构的思路：薄荷天使基金专注于全球早期创新项目投资，作为天使基金的风投合伙人，余强博士能否分享下2021年的投资思路，以及近1、2年具体投了哪些赛道或代表公司？

余强：不仅是2021年，从薄荷基金开始第一期到现在，薄荷的投资理念一直就是支持源头创新，投资的项目和创始人，一般都来自于国内和国际一些顶尖科研单位，比如北大、清华、北生所、交大、西湖大学等等。

这些被投企业的一个共同特点就是，公司的创始人是业内的学术领军人物，公司也都有独创的技术平台。包括从小分子靶向药到抗体，从细胞和基因疗法到人工智能，然后也有药物递送到冷冻电镜等，不一而足。

同时，不管外部的环境怎么变化，薄荷一直坚持着“创新孵化”的理念。其实我们也看到，技术平台如同一把利剑，那么领军人物，就如同是执剑人，所以这两项都要非常好，就符合了薄荷的投资理念。

也有人也说过，薄荷基本上把院士和知名教授的一些项目都在进行跟踪和投出，而且每一个被投企业的技术平台也都比较有特色。

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09
展望未来：针对2021年资本寒冬，对未来几年中国创新药领域整体发展趋势，有怎样的看法和判断？

杨赟：我们这种早期点的项目稍微好点，至少在去年下半年，对于一些新的技术，大家还是比较认可的，没有感到太明显的融资难度。

泡沫的产生和消亡是一个正常的市场规律，产生泡沫也有一定的好处是至少得到了资本或者得到了其他（利益相关）方的认可，那么才会有更多的人才进入这个行业。

生物医药行业其实人才也是急缺的，有很多原来可能不愿进入这个行业的人，也考虑到生物医药好像是有前途的，可以进入的，在这个情况下，我觉得（泡沫）也算是一件好事，就是储备了很多人才，就为这段寒冬之后，下一波的起来，很多企业可能会找到一些更好的人才，能更快的发展。

余强：其实这一波寒冬过去，那么剩下的就是回归到一个长期的价值投资，其实本来生物医药就是一种长期价值投资。从21世纪初到现在也没有超过20年，这样的发展速度，我们都认为已经非常快了。

国家其实从十一五开始就已经坚定不移地来支持自主创新的生物医药，有这个心要创制重大专项，到最近十四五的规划也都已经提出来了。

再回到我们今天的主题，更多的新技术成果的应用，在追求长期价值投资的这些资本的加持下，以及国家这种鼓励创新的环境……这些因素放在一起，我觉得我们这个行业的未来还是很可期的。

谢雨礼：以十年为刻度，生物医药行业仍然是确定性最高的行业。只要人长生不老的心不灭，这个行业永远是朝阳行业。越是重大的危机，我们这个行业越是奋发出力量，比如新冠的危机，别的行业可能被打击的很厉害，但是我们行业是大家看好的，因为我们要救命。

我觉得（资本的涌入）是有利于我们中国生物医药这一穷二白的行业爆发式发展的，它有它的客观作用。先不管资本的初心是什么样，它从客观上对这个行业的推动是巨大的。

在五年前，老实说我从没想到我有机会可以亲自去做一件特别想做、特别有意义去做的（事），就是因为有了17年开始的这一轮生物医药行业爆发性的增长，我们才有了这样的机会。

技术跟市场，支付端都是交织在一起的，我们能做的就是抓住这样的历史机遇，全心的去攻克技术、去创新，去为这些资本带来回报，然后形成我们说的“商业科技的闭环”。当然我们同时也希望政策的制定者，或者我们行业内大家自律，然后去做一些更加正确的事情，也不要过度的进行恶意竞争，加上技术的（进步），我们中国基础研究投入的不断加大，高水平的科学家不断涌现。我还是非常有信心的。

未来中国一定有世界级影响力的重磅炸弹出现，只要这样的催化剂出现，我们这个行业还会腾飞。