强生与传奇生物合作开发的BCMA CAR-T西达基奥仑赛（商品名：CARVYKTI）近期获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法，也是继百济神州泽布替尼之后中国创新药国际化再次迎来的新突破。前不久，礼来与信达生物合作开发的PD-1信迪利单抗被FDA肿瘤咨询委员会以14:1的投票结果要求补充临床试验，短期内难以实现海外上市。中国创新药全球化进程跌宕起伏，“出海”前景成为了行业热议话题。

在日前《医药经济报》“壹诺荟”直播间举办的一场线上对话中，传奇生物首席科学官范晓虎博士和美国汉佛莱医药顾问有限公司首席顾问陈谨博士，围绕“美国FDA批准传奇CAR-T给中国创新药‘出海’带来怎样的启示”，解读美国FDA对中国创新药的监管思考，为中国创新药“出海”分享经验。

用创新打破“内卷”

西达基奥仑赛是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，使用嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自身的T细胞进行修饰，以识别和消除表达BCMA的细胞。

BCMA主要表达于恶性多发性骨髓瘤B细胞、晚期B细胞和浆细胞的表面。西达基奥仑赛的CAR蛋白具有两种BCMA靶向单域抗体，对表达BCMA的细胞具有高亲和力，在与BCMA表达细胞结合后，CAR可促进T细胞活化、扩增，继而清除靶细胞。

早在2017年6月，西达基奥仑赛就引发了学术界和产业界关注。在当年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上，传奇生物首次发布了在研BCMA CAR-T即“LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂”（即Cilta-cel）的一项名为LEGEND-2的I/II期临床研究结果。在一项35名R/RMM患者参与的临床试验中，该疗法的总缓解率（ORR）达到了100%。

此后，强生子公司杨森与传奇生物达成对西达基奥仑赛的共同开发协议。在大中华区以内，传奇生物和杨森的成本和利润分摊比例为70：30；在大中华区以外，两家公司平均分摊；同时，传奇生物还获得了3.5亿美元预付款。

范晓虎博士介绍，西达基奥仑赛是全球第一个利用单域抗体（骆驼纳米抗体）来设计CAR-T；而在临床数据方面，在2017年与强生合作时，西达基奥仑赛就已经获得了成熟的数据；通过在中国探索性临床、中美两地多个Ⅱ期探索性研究和临床研究以及正在推进Ⅲ期的临床研究，西达基奥仑赛在安全、疗效等各方面都得到了充分的数据支持。

作为中国创新药“出海”的里程碑事件，西达基奥仑赛在细分领域的竞争优势也备受市场瞩目。截至目前，包括西达基奥仑赛，全球范围内一共有两款靶向BCMA的CAR-T疗法，此前百时美施贵宝（BMS）和Bluebird（蓝鸟生物）联合开发的Abecma(bb2121)，已经于2021年3月获批上市。

显然，面对海外市场的竞争，强生与传奇生物选择差异化竞争策略正是在“已上市产品中的拥有更佳的疗效”。2021年第63届美国血液学会（ASH）年上公布的21.7个月随访最新数据显示，83％的患者达到了sCR，95％的患者获得了VGPR及以上。PFS和OS尚未达到，2年PFS为60.5％，2年OS为74％。

范晓虎博士认为，无论是“出海”创新药，还是在国内布局创新药，任何一个相对成熟的治疗领域，头部空间都是有限的，因此，取得竞争优势的核心关键始终在于能否体现产品的创新性，满足未被满足的临床需求、提高药物可及性、改进工艺、适应症选择、提高安全性疗效性等多个维度，都可以通过高价值创新打破“内卷”。

按照传奇生物的计划，围绕西达基奥仑赛的全球开发，后续还将有多项全球、随机、注册性Ⅲ期临床项目，包括CARTITUDE-4、CARTITUDE-5和CARTITUDE-6研究等，将CAR-T疗法想更早期和更广泛的应用领域拓展。

聚焦临床亟需和前沿技术

对于众多医药创新企业而言，蓄力闯关美国FDA，不仅意味着“出海”的光环，背后更意味着巨大的全球潜力市场：拿下FDA入场券，就约等于拿到了通往全球药品销售的“门票”。百济神州的BTK抑制剂泽布替尼，在成功敲开美国FDA大门获批上市之后，其陆续在加拿大、澳大利亚、俄罗斯、欧盟等多个海外国家和地区获批上市。

虽然，传奇生物的CAR-T产品成功获批，再度引燃了中国医药产业对创新药“出海”的希望，然而，就在半个月之前，礼来和信达生物共同开发的PD-1信迪利单抗，也与美国FDA进行了一场全球关注的交流沟通。最终，由于信迪利单抗在适应症、临床试验、数据结果等方面难以令美国FDA审评官员和肿瘤咨询委员会专家满意，没有能够闯关成功。

事实上，从已经发布的美国FDA获批函中可以了解到，西达基奥仑赛的是一个“完全批准”，FDA没有要求补充更多的临床试验，FDA对传奇生物注册申报提供的临床试验证据已经是足够的信服，而且认为这些试验证据非常可靠，所以也并不存在争议性的议题；这一情况与信迪利单抗的上市申请有所不同，礼来和信达生物由于没有能够和FDA进行足够充分的监管沟通，所以最终没有能够得到积极的结果。

美国FDA是一个始终坚持以科学为导向的权威、成熟、创新的监管机构，从创新药申报的角度，严谨的临床试验和高质量的数据是获得监管认可的唯一要素。在此之前，信迪利单抗的BLA申请，无论是在适应症选择、临床试验设计、人种选择、试验终点等方面，都无法成功说服美国FDA。

“CARTITUDE-1是西达基奥仑赛FDA获批的关键性临床试验，这是一个全球多中心临床研究，总共招募了113位受试者，其中97位接受了西达基奥仑赛治疗。”陈谨博士指出，强生和传奇生物在2018年5月份获得美国FDA IND许可，6月份正式启动临床试验，7月份就完成了第一例受试者给药，2019年10月份完成了最后一例受试者给药；整个试验从开始到结束的两年多时间里，这个过程是非常迅速高效的。

在适应证方面，多发性骨髓瘤（MM）是血液系统的常见恶性肿瘤，是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，全球每年新发患者约16万人,美国每年新发患者约3万人。

“考虑到临床试验招募的受试者主要为经过四线~六线治疗的患者，能够在一年左右的时间内招募到100多位受试者，这的确非常考验执行力；而且在人种方面，充分考虑了白人、黑人、亚裔、少数族裔，完全契合了美国的人口学分布。”陈谨博士分析认为，中国创新药在中美两地“双报”，需要在坚实的科学基础、全球视野、国际合作、综合法规策略等方面进行全面思考和布局，充分体现创新性。

从已经公开的信息可以看出，美国FDA一直非常关注药物的创新性，在创新疗法和创新药物方面的审评审批一直都是全球医药创新的“风向标”。2021年，FDA药物评价与研究中心（CDER）共批准了50个创新药，最近五年，每年CDER批准的创新药数量均维持在50个左右的高水平；此外，近年创新药借助FDA加速通道审批程序获得批准上市的比例大幅增加，2021年3/4获批新药使用了两种或更多的加速通道审批程序。

陈谨博士表示，无论是从美国FDA已经发布的政策、规划，还是每年获批的创新药品情况，可以明显感受到，美国FDA对于能够满足未被满足临床需求的严重疾病或罕见病药物，具有疗法突破和创新技术的药物，前沿制造技术的药物，都是非常支持和鼓励的，这也意味着中国创新药“出海”需要更多的聚焦这些临床亟需和前沿创新领域。

“美国FDA如何看待中国创新药”

范晓虎博士：

无论是美国还是中国，创新药物关键在于“满足未被满足的临床需求”，绝不应该只盯着这个靶点是不是热门靶点，或者只考虑某一个适应证是不是大市场。

研发布局考虑的出发点必须是在某一个疾病领域能不能解决真实的、未被满足的临床需求。聚焦临床需求，开发一款创新药物，选择合适的适应证和靶点是至关重要的，这个无论是对于大型跨国药企还是小型生物医药创新企业都是如此。

陈谨博士：

半个月前信达生物与美国FDA的沟通情况，以及现在传奇生物CAR-T产品获批上市，最让行业关心的就是美国FDA对于中国创新药的态度。其实，这个态度一直没有特别的变化，关键还是产品的创新性和临床价值。

2016年美国国会表决通过了《21世纪治愈法案》，该法案从法律层面全力推动美国未来10年或更长时间内生物医学创新研发，重点聚焦加速细胞疗法、组织疗法、组织工程产品以及联合疗法的创新和审批；此外，通过组建肿瘤卓越中心（OCE），美国FDA针对肿瘤创新药物评审，也在打通传统的CBER、CDER、CDRH的监管架构，加速肿瘤创新创新药物的审批。传奇生物的CAR-T就比较符合美国对于肿瘤创新药物监管的定位和需求，所以美国FDA对于创新产品一直都是敞开大门的。

“中美药品监管始终关注‘临床价值’”

范晓虎博士：

从研发立项的角度，必须既要创新也要务实。多发性骨髓瘤虽然相对于肺癌而言是一个小癌种，但依然存在着未被满足的临床需求，能够满足这些临床需求，就体现出了创新的价值。

其实早在7年前，传奇生物成立并启动研发项目开始，搜索BCMA靶点相关领域，当时还没有企业布局这个领域的产品研发，我们一度认为自己有机会成为“First-in-class”，不过后来有美国学术研究团队和企业更早地推进到了临床；不过，至少在CAR-T方面，当很多产品聚焦在CD19这个靶点，传奇生物选择了一条差异化的道路，最终也体现出了产品的临床价值和创新价值。

陈谨博士：

结合我们公司的服务信息情况来分析，在过去五年的中国创新药美国申报的项目中，化学药项目数量占据了45%的比例，因此小分子药物依然是目前中国创新药“出海”的主体；此外，非常值得关注的就是先进疗法，这些先进疗法主要集中在基因治疗和细胞治疗，这一类创新产品项目大概接近30%，占比也是非常大；生物药则占据了第三位，主要以抗体类大分子药物为代表；其它的还有一定比例的植物药和微生物制品等。

如果将过去五年这些创新产品在美国申报的详细类别进行横向比较可以发现，2018年之前基本上以化学药和植物药为主；从2018年开始，先进疗法、生物药都占据了更大的比例，尤其是以基因治疗和细胞治疗为代表的先进疗法，项目比例都在逐年上升。目前，中国创新药“出海”的产品，基本能够代表中国医药产业最先进的技术和产品。因此，监管关注的重点还是在“临床价值”方面，这也是企业需要全面考量的关键。

“中国创新药‘出海’有机遇也有挑战”

范晓虎博士：

中国创新药“出海”，不是简单的说产品“出海”就能出去，或者有钱就能“出海”，它必须要能够满足未被满足的临床需求，有它的先进性、创新性，而且必须有自主知识产权，未来在非常残酷的商业化市场竞争中能够站住脚，其实“出海”的门槛是很高的。

此外，中国创新药“出海”，无论是自己做，还是通过商业合作，模式肯定不是只有一条唯一的路径，尤其是对于初创型的创新企业来说，早期往往缺少资金、缺少人才、缺少经验、缺少平台技术等，选择优势互补的合作伙伴非常重要；不一定都是与大型跨国企业合作，也可以是与具有平台技术的企业合作，或者是不同国家的公司合作，这里面没有固定的模式。核心在于产品本身，从早期研发，从创立公司开始创立项目的时候，产品就已经决定了最终的结果。

陈谨博士：

在适应症的选择方面，结合我们公司的服务项目来看，超过一半的适应症申报是集中在肿瘤领域，其余则集中在内分泌与代谢疾病、感染性疾病、心血管疾病、神经疾病领域以及其他疾病领域。

从这些适应症的开发选择可以看出，这些创新药的开发策略与美国FDA所青睐的治疗领域也是非常吻合的，所以中国创新药“出海”未来的前景还是非常乐观的，虽然这个过程可能不会完全如预想中的那般顺利，但无论是信达生物、传奇生物，以及正在积极推进美国申报的其它企业，中国创新药国际化还是充满机会的。

“中美‘双报’的全球化策略与选择”

范晓虎博士：

一方面，创新药不应该是为了创新而创新，而是真正为了解决实际的临床问题，这是创新药“出海”的基础；另一方面，在一个细分市场，一款新靶点的创新药，往往只能容纳2~3家产品。因此，需要综合考虑临床表现方面可能潜在是best-in-class的产品。

以西达基奥仑赛为例，虽然是Abecma之后的第二款BCMA CAR-T药品，但是从我们的早期临床试验数据来看，虽然没有“头对头”设计试验比较，但西达基奥仑赛以远远低于Abecma的剂量，获得了超出药物临床预期的疗效，在药物安全性和疗效性方面，给了传奇生物继续推进产品研发的信心。如果在一个细分领域，最先获批的两三款产品相隔时间不远，谁能够在安全性和疗效性方面表现更优，就是能否成为“重磅”的先决条件。

陈谨博士：

创新药在美国申报的路径选择，从法规方面，小分子药物主要遵循505B（1），生物药主要遵循PHS 351（a）。这两个法规路径都需要申报方提供证明产品安全有效的完整证据。因此在产品开发之初，申报方就应充分了解FDA的法规要求，在药学、非临床实验开发中采用诸如美国药典、美国GXP标准等，而在临床试验中综合布局中国和海外试验，收集能够代表美国人口分布并且符合GCP准则的高质量临床数据。在整个注册临床期间应充分应用FDA的沟通机制和评审机构保持良好互动，根据产品和适应症特点综合采取法规策略，加速评审过程。