刚刚过去的2月份，中国创新药“出海”悲喜交加的消息，扣人心弦，是医药行业最为关心的大事件之一。

百舸争流，千帆竟发。继信达和传奇之后，2022年中国创新药企还将陆续迎来FDA的命运判决，时间分别是：3月30日亿帆医药艾贝格司亭α，4月30日和黄医药索凡替尼，7月12日百济神州PD-1替雷利珠单抗。此外，君实PD-1特瑞普利单抗（优先审评/滚动申请）、康方生物PD-1派安普利单抗（实时肿瘤审评）也已递交新药上市申请（BLA）……

不少熬夜观看2月10日“ODAC春晚”的业内人士感慨，驾驭规则最好的办法就是了解规则。而对于局外人而言，围观热点最佳的方式或许也是去了解事件本身。

日前，医药魔方专访了远在美国加州的John Mao博士，他拥有超过25年的创新药早期研发、临床开发与商业化运营经验，长期与美国、加拿大、欧洲、韩国、日本、澳大利亚等国的法规监管部门打交道，目前任JWM Pharmaceutical Services,Inc.董事会主席，并在福建广生中霖生物科技有限公司兼任首席科学家和首席开发官（CSO/CDO），对于中国数据在美申报的机遇和挑战有着鞭辟入里的见地。

以下为John Mao博士的经验之谈，希望能对读者有一定的启发。

中国数据在美申报都会面临“这些问题”

虽然2月10日的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议已经过去，FDA关心的问题却不会过时。最主要的痛点在于，中国的病人没有办法代表美国的病人。用中国数据在FDA注册最大的困难可能也是这一点：“the availability of approved therapies with comparable or higher efficacy in the intended population.”（编者注：获批疗法在预期人群中具有相当或更佳的疗效）

当标准治疗（SOC）存在差异时，同样的临床试验方案在中国可以招到病人，但在美国却招不到同样的病人，这是一个很大的问题。我最近接触的两个FDA突破性疗法（BTD），也被问到类似的问题——如何证明中国病人的标准治疗和治疗线数可以代表美国病人？这是申办方的职责所在。换句话说，申办方要提供证据；如果无法提供，申请就会出问题。

还有一个非常重要的地方是临床研究终点。不难理解，已上市同类PD-1单抗都将OS作为主要终点时，信达PD-1单凭PFS很难获得监管机构认可。

FDA审查的主要依据是安全性和有效性，即风险获益评估。价格不在FDA的管辖范畴，这方面有专门的政府部门与支付方斡旋。

与FDA打交道，需要鉴别非正式场合的不具约束力的承诺和正式会议的有约束力的协议。FDA最具有约束力的协议叫做特殊评估协议(SPA, Special Protocal Assignment），一旦SPA获得同意，申办方成功的几率就会大幅增加。

总得来说，新药产品开发就是一个风险评估的过程，如果想要更高的成功率，就需要更好的准备工作，更多的钱和时间。如果计划在美国、欧洲申报上市，最好去到当地开展临床试验，单凭中国数据的风险比较高。

“预先设计”之于注册性临床
怎么强调也不为过

我注意到，对于早期探索性临床和关键注册性临床的区别，即便是业内同行，可能也并没有理解得很透彻。通常情况下，早期临床可以作为支持性数据，在新药生产上市注册申请（NDA）的时候非常有用，但它并非注册的关键。

尤其需要注意研究终点的差别。早期临床试验可以使用替代终点，包括客观缓解率等；III期临床则通常采用事件依赖性终点，比如基于死亡事件的OS，基于疾病进展或死亡事件的PFS等，难度要比早期临床高很多。

最重要的是，注册性临床一定要预先设计好临床终点并与监管方达成共识。一定要是预先指定的统计终点（prespecified statistical endpoints），通过了试验就成功了，不通过试验就失败了。

而早期探索性试验是不需要预先设定标准的，可以在结果出来之后进行各种各样的分析和比较，俗称事后分析。比如说一项II期临床，没有预先设计，原本预想的ORR大于30%，做出来后发现ORR高达50%，这个时候能不能拿研究结果去申报NDA呢？

答案是：不可以！预先设计和没有预先设计，从统计学上差别是非常大的。

很多非专业人士对这方面可能不是很理解，感觉好像做了二期就可以做三期了，但其实却并不清楚二期跟三期临床到底有什么区别。

中美双报一定要跟临床方案挂钩
否则没有意义

现在通常所说的“中美双报”，大部分指的是新药临床试验申请。不少人将其理解为在中国和美国同时申报，但却不是很清楚同时申报哪一个临床方案。

比如说：你在美国申报了一个临床方案001，在中国是否申报同样的方案001？这可能没有必要，因为不需要在两个国家开展一模一样的临床试验，所以在中国申报的可能是临床方案002，这样一来，中国IND和美国IND就不一样了。也就是说，中美双报一定要跟临床试验方案挂钩，否则是没有意义的。

而且，在美国开了IND以后，公司不仅仅是开展一项临床试验，同时还要承担许多法律责任。比如，每隔一段时间将全球入组病例的情况上报，尤其是出现死亡或药物相关严重不良事件时，需要马上通知FDA。

再举个例子。假如在中国已经做了二期临床，明确了Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）。这种情况下去美国申请一个二期临床，FDA往往会对剂量选择产生疑问。没有在美国做过临床，怎么知道RP2D在美国病人中是正确的，申办方有没有做过严谨的PK-PD分析、剂量探索……一大堆问题就出来了。

总而言之，FDA对IND的审查要求与研究方案的复杂程度和受试者风险成正比，每个IND的要求都不一样，需要跟具体的临床方案挂钩。

一个很简单的临床方案很容易通过，但如果是一个复杂的临床方案，涉及几百个病人，IND的要求也会高很多。这也是为什么在美国开展一项临床试验非常容易，但拿到NDA批准非常难。

如果申办方在中国开展一项注册性临床试验，不想在美国再做一个类似的试验，那就需要桥接数据（bridging data），反过来亦是如此。

根据监管方的法规要求，不同项目的桥接需求是不一样的，有些项目很简单，做个PK就够了；有些项目则相对复杂，涉及疗效、安全性终点的评估。FDA既往的要求是在美国注册需要40%左右的美国病人数据，根据不同的适应症和临床需求，会有一定的审查灵活性。

生物医药开发最不能容忍的就是业余人士

众所周知，药物开发不仅仅是开展临床试验，临床试验成功也不等于药品注册成功。尤其不可否认的是，生物医药开发是一个专业壁垒较高的行业，相对而言最不能容忍的就是业余人士，毕竟风险本来就很高，成功率可能也就10%，如果再找一些非专业人士来做，成功率就更低了。

通常情况下，新药生产上市注册申请（NDA）之前，会跟FDA开一次pre-NDA会议。pre-NDA属于B类会议，意味着申办方只要申请就一定有交流机会。

根据既往的经验，FDA核查部门的整个审评团队都将参加pre-NDA会议 ，大家会把所有的关键问题都过一遍，包括疗效、安全性、临床药理学、质量、适应症讨论等等。其中，有些FDA会回复给到非常明确的答案，有些待评估事项则是看到最终数据才有定论。作为申办方，开完会后要进行风险获益分析，评估NDA申报的风险有多高。

每交一个NDA，FDA收取的PDUFA费用大概300万美元。即便第一次不成功，根据FDA的完全回复信，只要不是要求重新做一个III期临床，如果是补充提交PK数据、动物数据、稳定性数据之类的要求，可能六个月内也通过了，这也算成功。

团队经验非常重要。开发一个项目之前，最好要有很清晰的目标产品概况（TPP），不同的适应症如何达到不同的研究目的，优效还是非劣效的设计完全不一样。然而，很多开发团队你去问他以后的注册性临床是一个什么样的试验，很多人却回答不出来。磨刀不误砍柴功，如果试验设计的不好，项目可能会耽误好几年，这是大家都不愿意看到的事情。

编者注：
IND：新药临床试验申请（Investigational New Drug）
NDA：新药生产上市注册申请（New Drug Application ）
BLA：生物制品许可申请（Biologics License Application）