PD-1正在成为一款基石药物，未来更大的空间在于联合用药，这代表着无限可能。

PD-1联用的方式也越来越多，从化疗、小分子、大分子，到现在的CAR-T，PD-1的联用探索和发展路径都将为中国药企创新产品的发展提供样本。

近日，誉衡生物宣布与艺妙神州达成战略合作，将通过共同探索PD-1单抗产品赛帕利单抗注射液与IM83 CAR-T联合用药模式，开拓和革新治疗思路和策略。

当下PD-1联用的对象五花八门，该如何衡量哪个组合更好？越来越多的联用会开启下一阶段的内卷？企业筛选联用对象的时候，需要注意哪些因素？相比单臂，展开联用试验的难点和注意事项？联用后期商业化上如何推广，比起单药的难点是什么？

E药经理人特地邀请了FDA前审评员王亚平及另一位在生物医药行业有十多年经验的老兵（王刚）跟我们聊一聊PD-1联用的那些事儿。

E药经理人：该如何看待越来越多的pd-1联用？

王刚：PD-1作为肿瘤免疫治疗的基础方案，这个已经是毋庸置疑的了。因此，大概率上来说PD-1+的临床效果，只要不是在作用机制上出现大的问题，都是会优于单药的使用。

王亚平：以PD-1 (包括PD-L1) 为例，全球范围内有十几个产品获批，中国本土市场可及的也至少有七八个产品。我看到一个报道 “到2021年一季度，全球共有154个在研的PD-1单抗，其中85个产品由中国企业研发或合作开发，占比高达55%” 我说不卷，你也不能信。但是，说这么多形式的PD-1联用就是内卷的信号，我觉得对联用不公。PD-1跟其它疗法联用，起码从MOA上来讲，PD-1跟很多种疗法的联用是有其道理，并且也被大量临床试验所证明了的。例如，PD-1跟化疗的联用，从一定程度上通过化疗弥补了一些PD-1应答延迟的问题。

E药经理人：当下PD-1联用的对象五花八门，该如何衡量哪个组合更好，或者更有希望？

王亚平：如上所述，PD-1的联用应该讲科学的根据，例如：是否可以弥补PD-1的不足，是否可以发挥PD-1的潜能，是否可以综合从整体改善病人的获益-风险状况。例如，我上边说的跟化药联用的例子。当然，还有跟其它靶点药物联用，但这一切就是以改善病人综合获益-风险状况，为前提的；例如：不能说联用后只是提高了一点疗效，但是安全性差了特别多。

王刚：新适应症的探索又是一个科学问题，需要通过临床实践后的数据来去证明前期的推测，假设。人体是个极其复杂的环境，任何未达到3期临床终点前的数据，都存在失败的风险，也就是说，没有更好，更有希望的组合，有的只是临床推进的更快，距离出结果更快的组合。

E药经理人：企业筛选联用对象的时候，需要注意哪些因素？

王刚：不同企业的策略不同，无论选择怎么联合使用，其实还是要看管理层的发展策略。

目前业内主要分化出2条分支，一是pd1+小分子，另外则是pd1+大分子。目前比较常见的pd1+，第一批都是聚焦在前期已经明确的egfr，vegfr等明确对肿瘤生成有抑制作用的靶点上。另外就是以恒瑞为代表的，与小分子，或者是与自家的小分子药物联合。

但整体来说，对于A+B的联合，除非是为了更深层的合作做准备，如果不是以商业化为目的，而是以扩大影响力，进而期待被某个MNC收购而获得一大笔的现金收入的超预期为目的，其实意义并不大，尤其是在双方市场地位不匹配的背景下。

此前，国内某公司投资了一家海外的溶瘤病毒公司，该公司的溶瘤病毒是与默沙东的pd-1联用，后期默沙东直接将这一海外公司收购，中国公司赚了一笔就撤出了。
E药经理人：相比单臂，展开联用试验的难点和注意事项？

王亚平：在临床试验设计方面，一般来讲，为了区分联用试验中两种药物的在安全和疗效方面分别的贡献，应该采取随机对照试验的方式；具体什么情况采用双臂、三臂、还是析因设计，具体可以参见FDA 2013年版的药物联用开发指南，以及CDE 2020年底发布的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》。除了临床试验设计方面的区别，还有非临床方面的要求，上边所述FDA和CDE的指导原则中都有详细的论述。如果展开讲的话，可以开一个讲座。但是，简单来讲，就是临床试验设计都是随机对照的。

你可能注意到，我说到一般情况，那就存在二般情况啦。是的，也有个别的联用试验采用过单臂试验的设计。我在这里讲两个例子。第一个例子是Study EUULEUS，daratumumab in combination with pomalidomide and dexamethasone对多发性骨髓瘤的三线治疗；第二个例子是 Study STORM, selinexor plus dexamethasone 用于之前接受过四种以上治疗的多发性骨髓瘤的病人。以上两个例子各有其独特之处，如果非要归纳出共同的特点，就是totality of evidence和同监管机构充分的沟通，能够综合各方面的信息，说服监管机构实验结果和各种综合信息可以表明药物可以接受的效果。可是我在这里还是不太建议我们的国内的企业采用这二般特例，因为这种情况受企业的综合能力技巧和监管机构综合决策因素的影响非常大，不可控性非常高。例如，第二个例子就因为争议上过FDA的专家讨论会。

E药经理人：您如何看待誉衡与艺妙神州的合作？

王刚：这要看双方的具体合作内容。对于誉衡而言，如果不出钱，只出产品，未来还享受收益，这个合作就很好。誉衡作为国内PD-1产品的后来者，在自有资金不如其他企业那么充足的背景下，如果能通过浙一布局，扩大市场影响力，而自身更专注于提升产品生产效率，降低产品生产成本，扩大医院的覆盖，我觉得是很正确的发展思路。所以，只要控制好成本，就是挺好的合作方式，但如果成本投入过高了，就比较难判断了。

另外，Biotech公司2022年的目标是活下去，确保现金流稳定，这是主线。同时，还要主动迎接集采，降低生产成本，PD-1的价格还会下降，企业必须调整好心态，把自己先摆在一个生物仿制药的位置上，去与龙头企业进行较量。

E药经理人：那么从CAR- T企业角度出发的呢？在整个研究都偏早期阶段就开始联用开发，企业会有哪些考量因素？

王刚：当前CAR- T现在还停留到解决问题的阶段，还没到降低成本的阶段，企业或许是抱着试试看的心态？也许大概率是患者在接受CAR- T治疗前，会用一段时间的PD-1产品。

CAR- T的核心矛盾点不在于用不用PD-1，所以我觉得如果这个合作大家都不出钱就是出点药，说不定有效呢？
就未来的商业化而言，如果成功了能卖高价的还是CAR- T。没有最好的商业合作，只有最合适的商业合作，面子要服务于里子。

E药经理人：对于PD-1的联用产品，你认为在销售方面比较成功的案例是？

王刚：恒瑞的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼。就是PD-1+自家小分子，PD-半买半送，小分子适当定价。假设同样都是10万年治疗费用，PD-1大概企业毛利也就7万-8万，小分子能有9万以上的毛利。

应采访者要求。文中“王刚”为化名