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20位专家谈10大医药前沿技术
发布时间: 2022-01-04     来源: 医药魔方Pro

医药产业的发展,医学领域的进步,一直伴随着各种新技术、新疗法从诞生到成熟。这几年,在医药领域,各类T细胞疗法、NK细胞疗法、基因疗法、基因编辑疗法、碱基编辑疗法、RNA疗法、蛋白降解剂、溶瘤病毒、肿瘤新抗原疫苗、AI制药等新技术、新疗法成为了研发热门,制药巨头和初创公司纷纷围绕这些赛道进行布局,资本市场也给与了这些前沿方向极大的支持。


不过,由于大部分技术和疗法仍处于萌芽期或发展早期,因此均有很多挑战需要攻克,比如,CAR-T如何治疗实体瘤?STAR-T等新技术如何优化?NK细胞疗法怎样克服体外扩增障碍?mRNA递送系统如何改进?环状RNA想要成药需要克服哪些挑战?如何为基因疗法寻找合适的非病毒载体?体内基因编辑如何提高安全性?溶瘤病毒怎样设计更能提升疗效?

为了更好地了解这些新技术、新疗法目前处于怎样的开发阶段、仍有哪些难题需要攻克、未来可能带来怎样的疾病治疗突破,2021年,医药魔方Pro结合最新的研究突破,邀请了40多名一线专家对目前医药领域的热门技术和疗法进行点评,以更专业的视角来解读这些新技术、新疗法的研发及投资前景。


备注:本文嘉宾观点系专家于文章发表时对相关技术、疗法的解读,部分信息或有更新。

告别2021年之际,我们再次分享其中20位专家对10大热门技术的精彩点评,希望能够为关注这些技术和疗法的创新药研发人员和投资人提供一些参考,推动这些新技术、新疗法更快转化为医学突破,更早在临床上为患者广泛所用。

因篇幅有限,本文仅摘选了20位专家的精彩观点,给公众号医药魔方Pro发送消息“专家点评”可获取《2021年医药魔方Pro专家点评合集》234页完整PDF报告(含41位专家点评和访谈)。

医药魔方Pro

聚焦生物医药前沿,洞察研发投资风向!医药魔方Pro重点关注全球范围内的生物医药新技术、新靶点、新疗法,主要跟踪早期项目投融资事件和临床数据,邀请一线专家对重磅研究成果和行业事件进行解读,提示生物医药的研发投资风向。
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一、RNA疗法  

艾博生物创始人、CEO 
英博博士
技术领域:mRNA
mRNA疫苗的优势与挑战


mRNA疫苗以其保护率高、开发速度快、安全性高等优点吸引了全世界的关注。从药物开发来讲,相比于传统蛋白药物,mRNA疫苗有几点优势:一是从蛋白药物逆转录为mRNA药物可绕过大多数现有药物的开发困境;二是生物信息学的发展也使RNA的序列设计和二级结构的预测变得更简单;三是mRNA基于序列设计,研发速度要快于灭活病毒或表面蛋白抗原;最后,应对病毒变异,修改核酸序列要比蛋白质序列容易得多。

当然,mRNA疫苗技术还有一些壁垒或亟需解决的问题,例如mRNA纯度和序列稳定性的提升、解决mRNA易降解难题的递送系统的优化以及大规模生产工艺等。

mRNA技术的适应证拓展

除了病毒感染以外,mRNA技术的潜力应用领域还有癌症治疗,并且有望在基因编辑领域及传染病治疗(非预防)领域大有可为。其中,mRNA药物若要在癌症治疗领域中获得进一步突破,关键在于mRNA递送技术的优化。一是瘤内注射受给药体积限制,需要保证药物能表达足够高的浓度,二是系统给药需要高药物的靶向特异性,以及要降低系统给药时潜在的肝毒性。这些都是制约着mRNA技术在癌症领域发展的技术难点。

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环码生物 联合创始人、CTO 
杨赟博士
技术领域:环状RNA
环状RNA的优势与潜力

相较于mRNA,环状RNA的优势在于高稳定性、低免疫原性及制备简单。高稳定性和低免疫原性这两大特点使环状RNA比mRNA更适合于长效性的RNA疗法开发,而制备简单使得生产工艺更简便同时成本更低。

环状RNA最大的潜力是能实现mRNA无法实现的药物需求。因环状RNA独特的构象,其在生物体内非常稳定,故其能够长时间的持续表达蛋白,使长效性的蛋白替代或者蛋白过表达的RNA药物成为可能。

三大亟需解决的难题

当然,总体而言,环状RNA疗法的开发目前还处在萌芽期,仍有多方面的挑战需要克服,其中,最主要的三大难题是:一、环状RNA的设计优化;二、环状RNA的CMC工艺开发;三、新递送技术的发展。

首先,环状RNA的翻译不同于mRNA,因为环状RNA的翻译依赖于特定的序列元件。目前国内外对环状RNA翻译机理的研究还非常缺乏,虽然环码生物团队对环状RNA翻译机理进行了多年研究,但其中许多机制依然存在未解之谜。进一步解析这些机理将有助于更好地设计环状RNA并使其发挥出更好地疗效。

其次,虽然有几种不同的方式可以制备环状RNA,但现阶段国内外都没有成熟的工艺和设施用以大规模环状RNA的生产,这限制了环状RNA的药物研发。

最后,现有的递送技术并不能满足环状RNA药物开发的需求,主流的LNP技术虽然已经证明安全有效,但其肝脏靶向的局限性使得环状RNA药物的应用范围被限制。因而肝外靶向的环状RNA药物开发依赖于新递送技术的建立。

未来3-5年发展趋势

展望未来3-5年,随着环状RNA的CMC工艺优化及GMP设施建立,全球范围内将会有大批环状RNA药物管线启动。这些管线将涵盖各种不同类型蛋白的表达,5年内最大的突破将会是首个环状RNA疗法的临床概念验证。

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中美瑞康 共同创始人、CEO 
李龙承博士
技术领域:saRNA

RNA激活技术的四大优势

RNA激活(RNA activation)作为一种全新的技术平台,是利用小的RNA片段(small activating RNA,saRNA)来靶向和上调内源基因的转录,从而恢复蛋白质的天然功能,与传统的靶向药或者基因治疗相比,具有前所未有的技术优势:1)首先,RNA激活疗法是利用一个小的RNA片段作为药物,开启内源性的基因表达,也就是说,saRNA所激活的蛋白,是细胞中天然存在的蛋白,不会改变基因组组成;2)其次,由于药物本身就是一个小的RNA片段,因此在生产和成本方面,相对基因治疗来说,具有更大的优势;3)第三,RNA激活是一种表观遗传调控机制,是非永久性的改变,跟基因治疗相比,剂量更加可调可控;4)最后,作为一种全新的激活手段,RNA激活疗法有望为已有治疗手段(如小分子、大分子、基因治疗、RNAi等)无法应对的疾病带来新的治疗机会。

RNA激活疗法的开发难点


RNA激活与RNA干扰相比,发展历程要缓慢一些,这是由它技术本身的特点所决定的。与小干扰RNA(siRNA)以mRNA为靶点不同(通过与所靶向的mRNA互补结合,诱导其降解,从而将基因表达沉默),小激活RNA(saRNA)靶向特定的基因启动子区域,从而上调基因表达。众所周知,DNA缠绕在组蛋白上,然后又形成核小体,且DNA又是双链的,前者影响靶点暴露,后者影响saRNA与靶点结合,因此,靶向DNA要比靶向mRNA难得多。此外,RNA激活发生在细胞核中,而RNA干扰发生在胞浆中,这也决定了它更难去实现。

RNA激活疗法前景广阔


尽管如此,RNA激活疗法的前景依然非常广阔。小激活RNA(saRNA)与其他小核酸一样,是一种“信息药物",药物的靶点特异性由序列决定,因此一款药物的成功很有可能被快速复制。举例来说,如果有公司做成了一款靶向肝脏的RNA激活药物,那么研究者们有可能非常快速的修改序列,去靶向另一个基因,针对另一个疾病,很快做成第二个药,第三个药,第N个药。这也就意味着,如果第一个RNA激活药物能做成,将开启一个全新的成药技术平台。

RNA激活药物的临床价值是不可估量的,因为以小分子、大分子为代表的现有药物大部分是通过抑制靶点来发挥作用,但实际上,疾病治疗很多需要“做加法”。RNA激活药物开启基因的能力不仅将为单基因罕见病患者带来前所未有的治疗希望,同时对于多基因疾病患者,也有望成为联合治疗的主力疗法。

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高田生物 创始人、CSO 
徐宇虹博士
技术领域:LNP

LNP的独特优势 

对比病毒载体,LNP的优势包括基本没有预存(pre-existing)免疫原性、被天然免疫机制干扰的机制较少、不会被野生或重组的活病毒的污染以及随机整合到基因组的风险小等。

对比其他纳米载体,LNP的优势是研究人员对使用脂质载体递送药物的研究已很深入,对原料的控制、工艺开发、载体的质量标准、安全性评价等都有很多经验,并且LNP具有清晰的开发路径。

亟需克服的挑战 

LNP发展到现在,进一步突破的瓶颈是需要针对不同的应用优化其体内的分布与药效/毒性间的关系(PK-PD/TX)。病毒载体有tropism(向性),LNP也有其固执的习惯,比如对肝、脾以及网状内皮系统(RES)的向性和组织间质中的扩散局限,如何针对这些问题设计更好的载体,扩大药物和基因递送的应用范围,优化载体针对靶细胞的有效递送,减少针对非靶细胞的无效递送,都是我们未来努力的方向。

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二、T细胞疗法
艺妙神州 创始人、CEO 
何霆博士
技术领域:CAR-T细胞疗法

CAR-T治疗实体瘤的突破口

CAR-T想要在治疗实体瘤方面有实质性进展,需要从以下多个方面进行突破:

1)创新的靶点发现和筛选技术。CAR-T的有效治疗依赖于肿瘤细胞表面特异表达其识别的靶点抗原,而实体瘤通常表达的是肿瘤相关抗原,而非肿瘤特异抗原,且抗原在肿瘤组织中的表达也具有异质性,如果能筛选到表达谱优异的细胞膜表面肿瘤抗原,将对CAR-T的开发大有裨益。

2)创新的CAR设计和筛选技术。CAR包含抗原识别区域、铰链区、跨膜区和信号区等结构域,我们需要针对每种实体瘤的病理特征和靶点抗原特性,对CAR的各组件进行精细设计和筛选,必要时对CAR-T装配有力的“武器”,使CAR-T能更有效和持久地与肿瘤细胞战斗;此外,新型的高通量和有效的临床前评价模型的开发,对CAR-T的研发也至关重要。

3)科学合理的联合治疗策略。实体瘤的治疗极其复杂,CAR-T单枪匹马,往往与肿瘤细胞两败俱伤,如果能针对实体瘤的病理特征、CAR-T的作用机理和问题,找到与CAR-T优势互补的治疗药物,有可能是CAR-T治疗实体瘤的一个突破口。未来,免疫检查点抑制剂、靶向治疗、溶瘤病毒、mRNA疫苗等都是CAR-T联合治疗研究的选择方向。

4)先进稳定的CAR-T制备工艺。相比于血液瘤,实体瘤CAR-T治疗通常需要很高的回输剂量,这对CAR-T制备工艺提出了更高的挑战。CAR-T制备工艺的持续改进是实现实体瘤CAR-T临床应用的重要基础。

相信随着新技术的研发和业界同仁的努力,未来3-5年CAR-T治疗实体瘤一定会取得突破,至少能在一部分肿瘤患者中实现有效治疗。

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南京卡提医学 创始人 
王恩秀博士
技术领域:PC CAR-T细胞疗法

PC(peptide-centric) CAR-T打破了CAR-T只能靶向肿瘤细胞表面抗原的局限,综合利用了“Ag-Ab”与“TCR-pMHC”两种识别,集合了CAR-T和TCR-T两种产品的优势,可以实现CAR-T对于肿瘤胞内抗原的靶向,这无疑扩大了CAR-T的应用场景。

不过,该方法建立在肿瘤细胞特异性peptide综合分析以及针对于选定peptide抗体筛选基础之上,因此需要在这两方面花足气力。此外,1)peptide需要MHC I的呈递,临床上需要考虑特定肿瘤细胞的MHC I表达水平,以期PC CAR-T有足够的靶可打。2)CAR-T治疗实体瘤“突破口”主要在于肿瘤微环境的克服。PC CAR-T是在CAR“识别端”的探索,并没有改变“激活端”的构造,因此PC CAR-T仍然同样面对肿瘤微环境的挑战。

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清华大学医学院教授
华夏英泰创始人 
林欣
技术领域:STAR-T细胞疗法

STAR-T的设计思路

STAR-T的思路起源于BCR受体,它与TCR受体结构上相似,也存在可变区及恒定区的结构,在可变区具有CDR抗原结合特异性区域。但与TCR不同的是,BCR受体对抗原的识别不受主要组织相容性复合体(MHC)分子的限制。因此,我们想是否可以改造TCR的结构,使得它与BCR一样,可以不受MHC的限制,同时还能保持其TCR天然的信号通路的级联放大效应和传导。所以,我们对TCR的可变区直接采用了BCR可变区的结构,同时为了天然的TCR信号传导,对TCR的恒定区及胞内区进行基因突变和增加功能元件等大量的筛选、鉴定工作,最终形成了现在最新的STAR的结构,既可以TCR的天然信号传导方式激活T细胞,同时不受MHC I限制。

相比CAR-T、TCR-T的优势

STAR-T与CAR-T相比,首先,其表面抗原的敏感性会更强,与抗原亲和力的要求不需要太高就能较好的激活STAR-T细胞。其次,从对靶细胞杀伤效果来看,SATR-T与CD28-CAR-T更相似,比4-1BB CAR-T的杀伤效果强。但其杀伤的可持续性上来看,STAR-T又与4-1BB的CAR-T更相似。即:STAR-T既具有CD28-CAR-T的强力杀伤性又具有4-1BB CAR-T的可持续性。在耗竭方面,由于STAR-T是基于TCR的信号通路,没有如CAR-T的tonic通路,因此STAR-T没有本底的非抗原刺激的激活,从而其耗竭也比CAR-T慢,也因此,STAR-T更适合实体瘤,能增加对实体瘤组织的浸润性。

STAR-T与TCR-T相比,最大的优势是突破了TCR-T对MHC I的限制性,可以更广泛的应用于靶标特别明确的肿瘤治疗上。

STAR-T技术的优化方向

目前,针对杀伤性、持续性、信号传导、内吞等问题,STAR的结构,都已经做了比较好的优化,唯一还需要再优化的地方应该是针对不同实体瘤的肿瘤微环境做一些胞外抗原识别区的优化,以及一些功能元件强度的优化,加强对特定实体瘤瘤种的治疗效果。

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博生吉 董事长 
杨林教授
技术领域:CAR-γδ T细胞疗法

γδ T细胞疗法的开发瓶颈

CAR-γδ T细胞产品的开发瓶颈主要有两大方面:1)γδ T细胞的体外扩增培养工艺,2)细胞的工程化改造(也就是CAR基因修饰)方案。

首先,γδ T细胞在人体内的数目相对较少,仅占所有T细胞中的0.5%–5%左右,也因此,如何将这些极少数的细胞扩增至足够多人使用的剂量,是开发γδ T细胞产品必须面对的第一个挑战。除了细胞数目之外,如何避免细胞因过度增殖而耗竭,以及如何维持最终产品的细胞纯度(过多的αβ T细胞可能产生免疫排斥的风险),都考验着每家公司的细胞培养工艺。

开发γδ T细胞产品的另一个主要挑战则是如何对γδ T细胞进行工程化改造。关于免疫细胞工程化改造,一般最常见的方法是使用慢病毒或逆转录病毒转染的方式,然而,相较于一般的αβ T细胞,由于γδ T细胞的天然抗病毒特性,使得对γδ T细胞进行病毒转染极为困难,不仅病毒转染极低,也容易出现细胞在培养过程中CAR基因丢失的情况。因此,一些公司开展针对γδ T细胞的双特异性抗体,绕开了γδ T细胞工程化改造的障碍,也算是一种比较聪明的做法。

γδ T细胞疗法的前景


γδ T细胞的一个重要应用场景是开发健康供者来源的异体通用型免疫细胞治疗产品。作为异体通用型细胞产品的原材料,天生具备了以下优势:1)细胞本身即带有许多抗肿瘤机制,是天然的肿瘤杀手;2)不受限于MHC分子的递呈机制,异体用于肿瘤临床治疗的安全性已经被多次验证;3)与UCAR-T不同,UCAR-γδ T细胞不需要利用基因编辑技术敲除TCR基因来减少免疫排斥,因此可避免脱靶等诸多风险;4)至今多篇研究均表明γδ T细胞具备了良好的肿瘤浸润能力,对于克服一般CAR-T疗法的实体瘤障碍(例如:TME)具有极高的潜在能力。

除了上述γδ T细胞的优点之外,已知的UCAR-γδ T细胞的临床前数据均展示了UCAR-γδ T细胞良好的肿瘤特异性杀伤活性,因此非常看好γδ T细胞疗法的前景。

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三、NK细胞疗法
贝斯昂科 创始人、CEO 
徐天宏博士
技术领域:NK细胞疗法

NK细胞疗法开发障碍


NK细胞疗法想要实现广泛的临床应用,主要有3个方面的障碍亟需克服:

1)NK的体外扩增困难。相比T细胞来说,NK细胞的扩增挑战会更大。如果扩增的问题不能得到很好的解决,那么NK细胞疗法作为通用型细胞治疗产品,就很难实现真正的通用,成本无法真正下降。而不论是什么来源的NK细胞,外周血、脐带血或者是干细胞来源,扩增都是目前一个比较大的瓶颈。

2)如何能够更好地发挥NK细胞的抗肿瘤细胞活性。目前NK细胞治疗产品通常都要利用基因工程改造,而这就涉及到NK细胞的转染。不论是用病毒转染、电转或者其他方式的转染,对NK细胞来说都是一个难题。NK细胞是一种先天性免疫细胞,天然对外来的病毒或者质粒会有抵抗作用,甚至转染进病毒的NK细胞也很容易被周围其他NK细胞识别为变异细胞而清除。所以,如何提高NK细胞的转染效率,从而实现更好的基因工程改造,也是目前亟待克服的一个技术难点。

3)加强对NK细胞生物学机制的理解,从而能够更好地发挥NK细胞自身活性和特点。因为,目前CAR-T主要是对CD19+B细胞体现了非常好的效果,但CD19是一个B细胞的靶点,不是一个肿瘤特异性靶点,而对于AML等血液肿瘤以及更多的实体肿瘤还缺乏很好的疗效。要想NK细胞能够更好地在这些肿瘤适应症上取得突破,就不能把思路仅仅局限在加CAR上,因为实际上对于很多实体肿瘤以及AML来说,其实是缺乏像CD19这样的靶点的。所以必须要对NK细胞自身的生物学机制了解更深入,才能更好的发挥其作为先天免疫细胞的特点,去识别和杀灭肿瘤。

NK细胞疗法前景期许

最期待的显然是 NK细胞疗法能够在实体肿瘤上取得突破,不论是肺癌、肝癌、结直肠癌等这些的相对常见的实体肿瘤,还是肉瘤以及其他的一些罕见的实体肿瘤,包括脑胶质瘤等等。期待NK细胞能够使这些肿瘤患者产生较高的应答率,不易产生耐药性,更主要的是能够显著延长他们的生存期。同样,在血液肿瘤里面,AML也是一个严重未被满足的医疗需求。AML是发病率最高的一种血液肿瘤,而现在包括CAR-T疗法在内,对AML的治疗还缺乏有效性。期待NK细胞疗法带来佳音。

同时,也希望NK细胞疗法作为主流通用型细胞疗法,能够把目前居高不下的细胞治疗产品价格大幅度降下来。CAR-T现在在中国是一百二三十万人民币,在欧美更贵。希望NK细胞的疗法能够控制在十万人民币左右,这样才能真正惠及更多的肿瘤患者。

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阿思科力 董事长兼总裁 
李华顺博士
技术领域:NK细胞疗法

不同来源的NK细胞疗法的优势

NK细胞疗法研发整体而言还处于探索研究阶段,其细胞来源包括NK细胞系、诱导干细胞、异体NK和脐带血NK,其优势各有千秋。NK细胞系可以进行多基因编辑、具有开发成为“集成”药物的潜力,可以克隆化、均质化、规模化,具有其独特优势;诱导干细胞来源的CAR-NK也具有上述独特优势,但在NK分化方面还需要改进;异体NK和脐带血NK比较安全;ML NK是非常好的方向。

未来3-5年前景

NK细胞疗法要想取得突破,还需克服增强其疫苗特点、调动机体系统免疫、克服肿瘤微环境等方面的障碍。不过,总体来说,非常看好NK细胞领域,未来3-5年会有很好的CAR-NK药物治疗血液肿瘤,也会有在实体肿瘤方面获得突破性的治疗效果。

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四、基因疗法
ASC Therapeutics 创始人、CEO 
姜儒鸿博士
技术领域:AAV基因疗法

制约AAV基因疗法的几大因素


AAV基因疗法的安全性和疗效受多个因素的制约,包括AAV包装基因的选取和设计,衣壳蛋白对靶向细胞的结合特异性,AAV的生产和质量控制等等。另外,应用于基因治疗的AAV工程株与自然界野生型AAV并不相同,近年来关于工程株AAV在人基因组中的非靶向敲入也屡有报道,应引起重视。

在AAV生产方面,目前所面临的问题包括某些AAV血清型产量低,合规问题以及有经验的生产商有限。此外,即使在实验室阶段筛选出了优质的重组AAV载体,也常常因大批量生产的瓶颈导致临床实验的推迟,这与生产过程的复杂所造成的载体回收率和可重复性比较低有关,AAV大批量扩大化生产的限制会给基因疗法的产业化带来困难。另外,不同的血清型和靶向基因都会影响到AAV的生产工艺,这些都是在开发新产品之前需要综合考虑的因素。

拓宽基因疗法临床应用的关键

目前基因治疗中最困难和最有挑战性的一步当属药物的靶向递送,找到具有高特异性的AAV病毒株对于靶向递送的效果至关重要。另外,患者的免疫排异反应始终是制约AAV长期疗效的关键环节之一。

由于基因治疗仍是一个比较新的领域,如何测定基因治疗药物的有效性尤其是安全性,目前并未形成成熟的评估体系。发展和建立基因治疗药物有效性和安全性的评估平台和方法也是药物研发单位和管理部门正在合作解决的问题。

非病毒载体 VS 病毒载体

从长期看,非病毒载体基因疗法是大势所趋。相比于AAV基因疗法,非病毒载体的范围非常广泛,多采用化学合成材料,具有低毒性,低成本,低免疫反应,可装载DNA的尺寸比AAV更宽泛的特点,并且可以装载DNA以外的成分,例如RNA和蛋白。

但是,目前任何非病毒载体的递送效果和疗效持续性均远低于病毒载体。近期来看,病毒载体基因疗法仍将是临床首选。

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至善唯新 董事长 
董飚博士
技术领域:AAV基因疗法

AAV基因疗法实现大规模临床应用需要克服的障碍

根据现有的Spark和BioMarin的两个相关临床试验长期随访的结果来看,基于AAV载体治疗A型血友病的基因疗法距离真正的大规模临床应用还需要克服下面几个难题:1)AAV衣壳的细胞免疫。这个主要体现在两个方面,一个是免疫抑制药物的选择和使用时间,二是血清型的选择。2)长期安全性的评估。基因治疗是一种新型疗法,成功的治疗案例和病人更长期的追踪数据相对不足,鉴于AAV载体的特性,需要更多的数据和更好的创新性的评估方法。3)药物设计的优化。在生产过程中尽量减少副产品的含量,提高治疗的有效性和安全性。

未来3-5年,基因治疗领域可能实现的突破

基因治疗为现阶段无有效治疗手段的疾病(如遗传病和神经退行性疾病等)提供了新的治疗方案,是生物医药的前沿技术。目前利用病毒载体的基因疗法在遗传病的治疗上取得了非常好的效果,未来几年,病毒载体的靶向性有望进一步提升;此外,随着大量相关新药进入临床前评估和临床试验,未来3-5年内,基因治疗可能会在非病毒载体的使用(通过化学合成,获得靶向细胞种类更多、效率更高的非病毒载体)及针对后天性疾病如感染性疾病上取得突破。

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五、基因编辑疗法 

本导基因 创始人 
蔡宇伽博士
技术领域:体内基因编辑疗法

体内基因编辑优势

首先,体内基因编辑在适应症的选择上更具多样性和灵活性,几乎可以覆盖所有病种。体内基因编辑无需细胞分离,摆脱了体外培养的条件束缚,因而理论上可以选择任何细胞或组织来进行编辑。其次,体内基因编辑药物是通用型药物,非个体化药物。终产品对应的是纳米颗粒或者病毒载体,而非细胞,从而大幅度减少生产成本,在未来市场上提供患者用得起的基因治疗药物。

技术突破的关键

体内基因编辑对载体技术和工艺水平等关键环节有更高的要求。特别是载体技术,需要同时满足安全性与有效性,这需要科学上的底层创新。目前来看,VLP与LNP可以实现mRNA的体内递送,并且经过了临床验证,是较为理想的体内基因编辑治疗递送载体。未来,需要进一步解决载体的组织靶向性问题。

提高安全性的方向

体内基因编辑疗法的安全性提升一是从酶入手,开发更加精准的基因编辑酶工具;二是从递送技术入手,实现组织特异的基因编辑酶递送以及瞬时性的递送。总的来说,提高安全性的核心就是要减少脱靶风险和免疫反应风险。

未来展望

长远来看,体内基因编辑使得HBV、HPV、HIV、HSV等病毒感染的治愈成为可能。此外,体内基因编辑治疗代谢类疾病、神经系统疾病取得临床突破的可能性非常大,像亨廷顿舞蹈症这样长期以来没有实质性突破的疾病有可能通过体内基因编辑被治愈。

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六、碱基编辑疗法

正序生物 联合创始人 
陈佳教授 
技术领域:碱基编辑疗法

基因编辑疗法的独特优势

基因编辑实际上比较适合由基因突变所导致的遗传病或者是罕见病,这项技术有着有其它治疗方法无法替代的优势或者特点,它能在基因组上做永久性的精准改变。相对于其它小分子或大分子都需要不断地给药,几月一次或者最多能做到半年给药一次,基因编辑治疗理论上来说可以达到一次治疗终身有效,这也是基因编辑的一个特别大的优势。

未来,随着基因编辑治疗企业和技术的不断成熟,包括产业界的不断成熟,会有越来越多的产品被开发出来。基因编辑治疗开发的总趋势是从简单到复杂,从单基因突变导致的疾病逐渐延伸到由多基因突变或者失调导致的复杂性疾病,当然也希望最终能够利用基因编辑技术来进行流行性疾病的治疗。

超越CRISPR基因编辑的碱基编辑

碱基编辑工具的开发目前已经处于比较成熟的阶段,未来几年内预期能够看到各种碱基编辑系统在血液科、眼科、肝脏和神经系统的遗传病/罕见病领域发挥充分潜力。

碱基编辑相对于CRISPR基因编辑是一种巨大的超越。利用CRISPR/Cas9进行任何基因编辑都依赖于DNA双链断裂的产生,而DNA双链断裂能够激活DNA损伤响应通路并最终引发p53介导的细胞凋亡,从而导致被成功编辑的原代细胞/干细胞无法长期在体内存活。更为严重的是,利用CRISPR/Cas9进行基因编辑相当于开展了逆向筛选,使得p53突变或表达受到抑制的原代细胞/干细胞具有生长优势,从而增加了CRISPR/Cas9基因编辑治疗的成瘤和致癌风险。而碱基编辑无需产生DNA双链断裂即可完成编辑,激活DNA损伤响应通路的水平也非常低,从而大大提高了碱基编辑治疗的安全性。

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新芽基因 联合创始人
西湖大学 生命科学学院研究员 
常兴博士 
技术领域:碱基编辑疗法

四大应用方向

碱基编辑器治疗遗传性疾病目前还处于萌芽阶段,应用方向主要包括以下4类:1)精准碱基置换,例如这项新研究中的早衰症突变修复,以及将镰刀型贫血突变(缬氨酸) 纠正为不致病的丙氨酸;2)基因失活,例如利用ABE碱基编辑器,产生提前终止密码子,敲除PCSK9的表达,降低血脂;3)激活沉默基因,例如在HbG的启动子区引入点突变,在成人血红细胞中激活胎儿血红球蛋白的表达,治疗地中海贫血或镰刀型贫血症;4)修复RNA剪接的异常,例如通过精准编辑剪接位点,诱导DMD基因的特定外显子跳读,恢复读码框和蛋白表达。

待解决的问题

总体来说,碱基编辑疗法治疗人类遗传疾病非常有潜力。不过,这类疗法目前还存在一些问题亟须解决,包括:1)受编辑窗限制,很难实现单碱基编辑,可能造成bystander 突变;2)递送系统的选择,利用AAV递送,面临着可能的免疫系统过度激活的风险;3)在体内的一些组织器官中,编辑效率还有待进一步提高;4)脱靶效应。

当然,每种新的平台和技术,从实验室走向临床,必然有各种各样需要克服的障碍。相信,随着这些问题被逐个攻破,碱基编辑疗法会在其最适合的应用场景和疾病领域引发变革,与CRISPR基因编辑、基因治疗技术一起,治疗很多现在的不治之症。

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七、溶瘤病毒
唯源立康 创始人 
李秉珅博士
技术领域:溶瘤病毒

基于HSV开发溶瘤病毒疗法的优势

首先从溶瘤的角度来看,HSV尤其是HSV-1的溶瘤性非常好,比腺病毒的溶瘤能力要强很多。在临床应用上,使用HSV病毒的量一般在107~108 pfu就可以,而腺病毒一般要用到1012 pfu以上。其次,HSV溶瘤病毒安全性高。除了作为溶瘤病毒,HSV在神经系统疾病的基因治疗中能潜伏在神经系统内长期表达治疗所需的功能基因。此外,HSV的装载能力很强,能搭载约30 kb的外源基因,像基因治疗中常用的AAV载体最多只能装4 kb左右的外源基因,因此AAV在负载较大基因或在多基因疾病的治疗方面优势不足。

当然,HSV在应用过程中也存在着一些难题,一是HSV载体的构建难度较为复杂,相比于AAV、腺病毒等载体,HSV载体的构建在删除致病基因和插入功能基因的过程上会相对繁琐一些,需要有丰富经验的研究人员进行操作。二是在生产方面的要求较高,例如HSV-1在生产过程中需要尽量保证其囊膜不破裂。

阻碍溶瘤病毒疗法快速发展的主要因素

过去溶瘤病毒开发中整体的生产工艺不够完善,这制约着疗法的发展,其次,在包括T-Vec在内的早期溶瘤病毒疗法中,载体的构建思路比较保守,设计载体所携带的基因都是相对来说非常成熟的基因。现在的溶瘤病毒载体开发就会“大胆”一些,会在其中添加一些新颖的基因,例如单抗、双抗、多抗等基因现在都有尝试加到载体中。

溶瘤病毒整体来看还是一种比较年轻的疗法类型,T-Vec的获批也证明了HSV在成药性方面获得了认可。现在,溶瘤病毒疗法开发公司也都在尝试将多种治疗性基因添加到病毒载体中,提高疗法的抗肿瘤作用,因此在未来几年,这方面肯定会获得一些突破性的进展。

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亦诺微 创始人、董事长兼CEO 
周国瑛教授 
技术领域:溶瘤病毒

溶瘤病毒治疗脑瘤的挑战

脑瘤在临床治疗上由于它本身对放化疗的不敏感,加上血脑屏障等因素,使得临床治疗手段非常有限,因此人们对选择性杀伤肿瘤的溶瘤病毒有了期待,除疱疹病毒之外,其它溶瘤病毒也正被开发用于治疗脑瘤。 但临床上溶瘤病毒脑瘤治疗需要克服的挑战也非常明显,主要包括:1)如何进行颅内多次给药?2)如何克服给药后病毒复制引发局部炎症反应导致的脑水肿?3)单次给药的临床终点如何设计?4)静脉给药如何突破血脑屏障并且靶向性地到达肿瘤部位?

溶瘤病毒未来突破方向

展望未来几年,我认为,溶瘤病毒领域可能会在以下几个方面有所突破:首先,溶瘤病毒将更多地通过联用,从而革命性地提高其它抗肿瘤药的疗效;其次,瘤内给药的局限将渐渐被静脉注射的溶瘤病毒产品所打破;此外,随着免疫治疗更多研发成果出现,溶瘤病毒也将武装携带更有效的免疫治疗基因组合,使得溶瘤病毒的单药疗效上一个新的台阶。

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八、新抗原疫苗

纽安津 创始人、董事长 
陈枢青教授
技术领域:新抗原疫苗

形式多样

目前全球有很多种新抗原肿瘤疫苗的药物形式,大多数研究都是以多肽的形式给药,原因是多肽最直接、成药性以及安全性相对较好、基础数据多,当然多肽也有缺点,就是不同序列多肽的理化性质差异较大,工艺路线和质量标准研究的难度较大。mRNA的优势是制备简单、不同序列的抗原物质的理化性质相差不大、易于生产,缺点是稳定性差、成药性差、基础数据欠缺、尤其人体安全性数据有限。DNA的优势是制备简单、稳定性好,缺点是基因是否会整合到人类基因组尚无定论,存在安全性隐忧。DC细胞的优势表现在新抗原的负载在体外进行,影响因素相对较少,缺点是需要抽血、细胞分离、诱导成熟、抗原负载、细胞扩增、操作步骤复杂、质量难于控制,存在安全性隐患。病毒载体的优势是制备简单、稳定性好,缺点是常用病毒都有人体接触史,体内存在天然抗体,因此病毒易于被人体免疫系统清除,另外,病毒本身基因组较大、抗原性强,会消耗大量体内免疫资源,使得抗肿瘤免疫能力被冲淡,副作用也不易把握。

成本问题

个体化肿瘤疫苗是根据个体的体细胞突变经人工智能软件分析设计疫苗的,每一个患者都有不同的新生抗原,因此,疫苗都是“订做”的。从获得肿瘤组织到测序、人工智能分析、再到疫苗制备,涉及很多技术环节,需要一定的时间,目前来看一般需要2-3个月,成本也很高,但是,随着临床应用的开展,研究流程会加快,成本也会下降,这是新技术发展的基本规律。

未来前景

尽管新抗原理论建立时间不长,该领域的发展尚处于初级阶段,但随着大量研究者的涌入,新技术、新手段日新月异,可以预见新生抗原疫苗领域会迅速发展,成为临床肿瘤治疗主要手段,彻底改变肿瘤治疗领域的现状。而更精准的新生抗原分析手段、更聪明的人工智能疫苗设计软件、更完善的疫苗制备工艺流程、更简便易行的质量控制标准和更准确的个体化临床联合用药方案,都将是让个体化肿瘤疫苗提高疗效、降低副作用的保障。

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九、外泌体疗法

浙江大学 医学院 
蔡志坚教授
技术领域:外泌体疗法

外泌体临床转化面临的问题

外泌体临床转化主要面对的问题是外泌体的细胞来源及产业化级别的外泌体制备。“O”型血红细胞是最佳的外泌体来源。由于它们本来就是血制品的天然成分,输血已经有上百年历史,安全性毋庸置疑。而且,红细胞是体内数量最多的细胞,可很方便的获得临床应用的外泌体产量。不过,我国对血制品管控,导致红细胞的来源成为很大的阻碍。间充质干细胞是经美国FDA获批的可应用于临床病人回输的细胞,因此,间充质干细胞来源的外泌体是将来比较容易获批的药物载体。而产业化外泌体的制备可通过间充质干细胞的生物发酵培养来实现。

与其他化学药物不同,外泌体含有的成分比较复杂,而且目前没有任何技术能提取到100%纯度的外泌体。因此,外泌体产品的质控也是目前面临的较大挑战。此外,通过人工修饰使外泌体获得疾病的靶向性,也是提高外泌体治疗产品应用价值的关键。

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十、AI制药


普美瑞生物 首席科学顾问 
常珊博士
技术领域:蛋白质复合物结构预测

蛋白质复合物结构预测面临的障碍

Alphafold等基于深度学习的蛋白质复合物结构预测面临的主要障碍还是在数据方面:1) 结构生物学解析的蛋白质复合物结构数量要远少于单体蛋白,因此可供训练以及预测所需要的模板结构数目相对较少甚至缺失;2) 蛋白质复合物中不仅仅只包含两条链,更高阶的复合物结构会存在多条链,多条链之间两两相互作用的情况会随着链数增加变得更加复杂,高阶复合物结构预测的误差也会因此变大;3) 蛋白质复合物中每条链都需要有足够的多序列比对(MSA)数据,且多个异源蛋白之间需要将序列比对的数据进行配对,因此,异源复合物的预测准确性会比同源的蛋白质复合物预测情况要差一些。

总体来看,蛋白质复合物结构预测方法上已经取得了很大的突破,障碍主要还是可利用数据欠缺的问题。因此,增加更多的实验结构和序列比对信息,是克服障碍的途径,但短期内并不容易解决。值得考虑的是,采用一些基于物理理论的方法增加约束,或者去引入和挖掘一些新的生物学数据,有可能会进一步提高预测的准确性。

AI制药未来3-5年的突破点

AI药物研发目前总体处于群雄逐鹿,方兴未艾的阶段。AI应用的场景非常多,但能达到Alphafold2这种重大突破的并不多。未来3-5年,AI药物研发有可能在部分领域取得突破,如通过AI发现新的靶点,根据AI预测的靶点结构设计新的药物,AI技术启发发现一些新的分子骨架。但目前大多数药物发现还是通过分子对接方法来进行靶点和化合物分子的复合物结构预测。如果和目前蛋白质结构预测的Alphafold2一样,出现了非常准确的AI蛋白质-小分子结构预测技术,那很有可能药物开发将会迎来重大突破。