2021年12月14日，在第63届美国血液学会（ASH）年会上，赛诺菲（Sanofi）公布了fitusiran的两项3期临床试验的积极数据。Fitusiran是一款在研小干扰RNA（siRNA）疗法，由赛诺菲与Alnylam公司联合开发，用于血友病A和血友病B成人和青少年患者的预防性治疗，无论患者体内是否产生凝血因子抑制物。2项试验均达到了其主要和次要终点，即与对照组相比，每月一次给药fitusiran（80 mg）预防性治疗显著减少了两种类型血友病患者的出血事件，使年出血率（ABR）降低超过89%，并且改善了患者的生活质量。

血友病是由于缺乏凝血因子Ⅷ（FⅧ）或Ⅸ（FⅨ）而导致的一种罕见遗传性出血性疾病，分为血友病A和血友病B。凝血因子的缺乏使患者凝血酶生成不足，导致凝血障碍。这两种类型的血友病均以反复出血及其相关并发症为主要临床表现，其中约80%为关节出血，其并发症主要是慢性出血性关节病变，且可导致严重的关节畸形。

Fitusiran是一款靶向抗凝血酶（antithrombin）的皮下注射siRNA预防性疗法，它通过与表达抗凝血酶的RNA相结合，降低抗凝血酶的产生，从而恢复凝血因子和抗凝血因子之间的平衡，达到降低血友病患者出血事件的作用。这款创新疗法只需每个月皮下注射一次，与需要频繁注射的预防性凝血因子相比，为患者控制出血风险提供了很多便利。

▲Fitusiran的作用机制（图片来源：参考资料[3]）

第一项3期临床试验的研究对象是体内未产生凝血因子抑制物的12岁以上重度血友病A或血友病B男性患者。试验结果显示，与对照组相比，fitusiran组患者的ABR下降89.9%，具有统计学显著性和临床意义（95% CI 84.1%；93.6%]，P<0.0001）。Fitusiran组50.6%（n=40）的患者出血事件为零，而对照组这一数值为5.0%（n=2）。

第二项3期临床试验的研究对象是体内产生凝血因子抑制物的12岁以上重度血友病A或血友病B男性患者。接受旁路制剂（BPA）按需治疗的受试者（n=57）以2：1的比例随机接受每月一次80 mg皮下fitusiran预防治疗或继续按需接受BPA治疗。试验达到其主要终点，与BPA组相比，fitusiran组患者ABR降低90.8%（95% CI 80.8%；95.6%，P<0.0001）。Fitusiran组65.8%（n=25）的患者出血事件为零，而BPA组这一数值为5.3%（n=1）。

此外，fitusiran还显著改善了患者健康相关生活质量。安全性上，两组试验中报告的fitusiran最常见不良事件通常与该疗法既往确定的安全性风险、或重度血友病A和血友病B基础疾病相关风险一致。

“3期临床试验的初步数据表明了fitusiran作为血友病A或血友病B患者新治疗选择的潜力。”赛诺菲全球开发负责人Dietmar Berger博士表示，“这些患者非常需要变革性治疗，以提供持续的出血保护，同时降低治疗负担。”

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参考资料:
[1] Data from two Phase 3 studies demonstrating fitusiran significantly reduced bleeds in people with hemophilia A or B, with or without inhibitors, were featured at ASH’s plenary and late-breaking sessions. Retrieved December 14, 2021, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-12-14-15-00-00-2351761 [2] ASH: Sanofi uncorks late-stage data for RNAi drug fitusiran in hemophilia, with all eyes on safety profile. Retrieved December 14, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/12/14/2351761/0/en/Data-from-two-Phase-3-studies-demonstrating-fitusiran-significantly-reduced-bleeds-in-people-with-hemophilia-A-or-B-with-or-without-inhibitors-were-featured-at-ASH-s-plenary-and-la.html
[3] Development of a Pharmacokinetic-Pharmacodynamic (PK-PD) Model of Fitusiran, an Investigational RNAi Therapeutic Targeting Antithrombin for the Treatment of Hemophilia in Patients With and Without Inhibitors. Retrieved June 19, 2020, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2017/07/Attarwala_Fitusiran-PKPD_ISTH-2017_09July2017.pdf