编译丨李汤姆

吉利德和百时施贵宝的CAR-T疗法取得了令人印象深刻的业绩，相比之下，细胞疗法Kymriah在早期淋巴瘤治疗中的失败，引发了外界对诺华药物效力的怀疑。随着对详细数据的分析，这家瑞士制药公司似乎找出了问题的根源，并有消息显示改诺华已将下一步的研发重点转移到了新型CAR-T疗法上。

根据诺华在美国血液学会（ASH）年会上公布的试验结果显示，与标准治疗相比，在一线治疗后接受细胞疗法Kymriah治疗的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，在缩小肿瘤或延缓疾病进展或死亡方面没有额外的疗效收益。然而，该试验结果不仅仅是统计显著性的微小失误，试验中的两组患者接受了细胞疗法Kymriah或标准疗法（包括化疗、干细胞移植）平均存活时间仅为3个月。

与吉利德Yescarta和百时美施贵宝Breyanzi在二线淋巴瘤治疗中无事件生存标记减少60%以上相比，Kymriah细胞疗法在试验中完全没有显示出优势。对此，诺华公司的全球肿瘤学和血液学开发负责人Jeff Legos在接受采访时表示，诺华并不认为Kymriah有任何劣势。在可能导致最终结果的因素中，Legos指出输注Kymriah的时间较长是“最相关的因素”。

对于现有的CAR-T细胞疗法流程，合格的医疗中心会抽取患者的T细胞并将其运送到实验室进行专门设计以对抗癌症。Legos表示在BELINDA试验中，从T细胞撤出到最终产品再输注的中位时间为52天。相比之下，吉利德Yescarta在其ZUMA-7二线试验中从患者随机分配到输注的中位时间为29天，其中包括为患者抽血做准备的5天。

Legos认为这一治疗的时间窗口很重要，因为Kymriah试验中的患者患有颇具侵袭性的疾病，大多数患者对一线治疗无效。由于漫长的等待，实际治疗两组的患者人群很可能已经发生了改变。在这段时间内，Kymriah试验组中可能有更多患者的疾病已经在进展或发生了其他新的疾病。

更重要的是，BELINDA试验对无事件生存的定义将在第12周评估中未能获得响应视为负面事件。Legos表示由于与治疗的长期差距，一些患者可能还没有对Kymriah做出充分的反应。试验研究人员也指出，一些患者在12周后对细胞疗法Kymriah有疗效反应，无需任何额外治疗。

但即使Kymriah的试验失败可以用输注时间长来解释，产品周转时间也是CAR-T治疗的关键因素。来自BELINDA试验的52天的时间数据并没有以有利的方式展示诺华的产品。对此，Legos表示，这个数字并不反映诺华Kymriah细胞疗法在现实中经历的情况。试验中制造和物流之间的输注时间大致平均分配，而COVID-19可能导致了物流方面的时间延长。

目前来看，在其批准的三线DLBCL适应症中，Kymriah细胞疗法仍然拥有令人信服的临床数据。此外，该公司日前还公布了2期ELARA研究中位随访17个月的亚组分析数据。结果显示，在高危复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）患者中，细胞疗法Kymriah显示出非常高的疗效，一年无进展生存率高达67%，对于实现完全缓解的患者，一年无进展生存率率也达到了86%。

对于诺华而言，尽管了解到可能导致BELINDA试验失败的种种原因，但该公司似乎并不打算重复进行Kymriah细胞疗法的二线治疗试验，该公司正在转移未来的工作重点。Legos透露诺华公司的新目标是通过名为T-Charge的下一代CAR-T平台将免疫细胞的制造时间缩短到不到两天，从而将总时间缩短至少一半。除了缩短时间之外，由该平台制造的T细胞将更加有效，并且在体内自我增殖的能力更强，因此治疗也只需要更少数量的细胞。

此外，诺华还在ASH年会上报告了该平台针对CD19和BCMA推出的两种产品的首次人类试验的积极数据，其中包括一种名为YTB323的候选产品，其结构与Kymriah细胞疗法相似。Legos表示与其用第一代Kymriah重复进行相同的实验，诺华目前更加专注于进行下一个实验，诺华将在2022年将YTB323转移到最终的关键注册试验中，研究该疗法用于一线化学免疫疗法失败患者群体的疗效。

参考来源：ASH: Novartis thinks it knows why Kymriah failed in earlier lymphoma but shifts focus to next-gen CAR-T meds