近日，中国抗肿瘤药市场一池春水再起涟漪：拥有百年历史的研发型跨国企业第一三共联合阿斯利康与海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局签署“海南抗体偶联药物（简称“ADC”）领域创新战略合作备忘录”，此举意味着基于第一三共尖端DXd技术平台开发的首款ADC药物trastuzumab deruxtecan（T-DXd，又称DS-8201）继在欧美日等国获批上市后，以这样特殊的方式落子中国。

早在2018年，T-DXd就在华提交了临床试验申请，并于2020年获国家药品监督管理局认定为突破性治疗药物。如今，该药已被纳入乐城全球特药险和北京普惠保，不仅使部分患者不出国门就能享有尚未在中国上市的国际先进药物，更为中国抗肿瘤药市场的创新发展带来了新的活力。

ADC领域被称为是继化疗、靶向和免疫治疗之后的“第四阶梯药物治疗时代”。自中国加入ICH后，全球同步研发、同步注册的创新药项目如雨后春笋般涌现。目前全球上市注册及临床后期ADC药物虽少，但早期管线却非常拥挤：截至2021年8月，全球处于活跃状态的ADC药物共288个，其中已上市13个，处于早期临床阶段的高达186个。足见，ADC领域滚雪球的坡道很长。有观点认为，ADC领域将迎来黄金十年。　　

千亿赛道，ADC领域迎来“后起之秀”

纵观中国医药市场，创新抗肿瘤药物的上市进程持续加速。2016-2020年，中国抗肿瘤药的销售额由863.62亿元上升至1458.74亿元。乐观测算，到2025年中国肿瘤药市场将近3000亿元。在这场“千亿规模”的赛道之上，肿瘤板块的未来增长趋势依旧不容小觑。

在激烈的市场竞争中，近年来被誉为“开创靶向治疗新时代”的ADC药物凭借其技术平台差异化、靶点布局扩大化、产品类型多样化的特点正逐渐脱颖而出，并随着药审改革的全面推进，呈现出百花齐放的繁荣景象。

2020年，国内申报临床的ADC达31件，占全球ADC临床申报的20%。此外，国采、医保谈判等准入政策的优化及首份《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识》的发布等产业合力，都给ADC领域的发展带来支撑。

在ADC众多靶点中， HER2绝对是最热门的“焦点担当”。从靶点布局来看，HER2是目前上市药物数量最多、在研数量最多的成熟靶点，并在我国化药临床试验靶点中位列前十。由此可见，HER2靶点已成为各家药企争相竞逐的热点，同时也呈现靶点集中度高，同质化竞争激烈的特点。


数据来源：NextPharma数据库；医药魔方研究与分析

而医药巨头争相入局的背后，即便手握HER2这一当红靶点，要想做到真正的“出类拔萃”，还要用数据说话。在今年ESMO年会上，T-DXd vs T-DM1的DESTINY-Breast03研究数据惊艳四座。作为全球众多靶向HER2的ADC药物中首个开展与标准治疗T-DM1头对头的Ⅲ期临床研究，T-DXd显示出强大的临床获益并重新定义HER2阳性转移性乳腺癌患者的二线治疗策略。根据DB03的研究结果，今年10月，美国FDA授予T-DXd突破性疗法认定（BTD），同月该药被ESMO指南推荐为HER2 阳性乳腺癌二线标准治疗，11月在NCCN指南中更新为HER2阳性乳腺癌二线治疗1A推荐。

“从2016年开始，第一三共计划用十年时间转型成为‘在肿瘤领域拥有优势的全球化先进创新型药企’。中国在癌症治疗领域具有巨大空间和未被满足的患者需求，中国市场在总部全球战略中越来越重要。”第一三共中国区总裁餘舛祐一介绍，2018年到中国后，他将工作重点放在肿瘤领域的布局上，大力推进相关临床研究，推动T-DXd等3款ADC核心药物加速上市，力争早日让更多中国患者获益。

匠心蜕变的背后，是第一三共从“追赶者”到“领跑者”角色的转变。此时第一三共手持“重武器”T-DXd进场，火热的ADC领域群雄逐鹿，谁能笑到最后还需看实力。

以创新技术平台构筑护城河

对于一家ADC领域的研发型企业，创新技术与临床数据是浪潮中的“试金石”。今年11月，国家药品监督管理局正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，突出强调包括ADC在内的肿瘤药物创新要更加注重临床价值。而目前在我国登记的临床试验中，尽管HER2靶点的数量位列前十位，但多数临床试验处于早期阶段，仍有巨大空间亟待填补。

数据来源：《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》

从2020年初，T-DM1获批成为中国首个ADC药物，到2021年6月的维迪西妥单抗上市，再到第一三共与阿斯利康合作的T-DXd以“临床急需进口药品项目”强势登陆，尽管ADC药物在中国上市时间较短，但已在淋巴瘤、乳腺癌，胃癌等癌种领域展开应用。

面对同质化竞争，企业的创新力尤为关键，第一三共潜心10年精益求精。“独创的连接子（linker）技术是我们成功开发ADC药物的关键。”第一三共中国医学总部总经理东山浩博士直言，搭载毒性药物过多易引起疏水性增强而聚集进而影响药物代谢。ADC抗体搭载的药物数量有限，连接子设计和抗体偶联工艺能否达到均一性是影响药效最重要的因素。第一三共通过不断优化筛选，使T-DXd每个抗体上所能结合的细胞毒药物数量达到8个，是首个达到理论最高值的ADC药物。

据了解，在最大限度提高效力的同时，将非靶标毒性降至最低是ADC开发的一大挑战。“抗体、连接子和载荷及其合理组合是ADC药物设计的关键点。抗体是ADC设计的起点，连接子是ADC成药性的关键因素，而细胞毒性载荷则是ADC肿瘤杀伤的核弹头，这三部分是一个整体，在ADC药物的开发过程中至关重要。”东山浩博士介绍道。

凭借在ADC领域的创新优势，近期第一三共被FiercePharma提名为“2021年最具竞争力ADC企业Top 10”。其中，T-DXd出色的临床效果与其巧妙的结构设计密不可分。首先，新型连接子可被肿瘤特异性高表达的蛋白酶剪切，且兼具稳定性。其次，更高效的拓扑异构酶-I抑制剂（DXd）具有活性高、半衰期短的特点，在增强细胞毒活性的同时可快速消除，达到降低毒副作用的目的。第三，T-DXd可改善ADC的疏水性，加上其抗肿瘤旁观者效应，使得T-DXd具有强大的肿瘤细胞杀伤力。技术优势是T-DXd头对头临床试验中战胜T-DM1的重要原因。

第一三共在ADC结构的基础上，替换不同靶点进一步扩充ADC管线，涉及HER2、Trop2、HER3、CDH6等多个靶点。不仅如此，随着偶联技术的发展，ADC连接的毒素细胞也可替换为抗生素、TLR激动剂、STING激动剂等，未来ADC适应症将不限于癌症，还可扩展至免疫炎症等非癌适应症。

综合来看，淬炼技术平台竞争力是ADC药物高能提质增效的金钥匙，也是杀手锏。

医学赋能为商业化布局提速

随着ADC药物不断涌现，新药成功上市并非终点，更重要的主战场是在下半场。商业化是新药的永恒话题，贯穿在学术推广、进院、医保准入等各个环节，新药商业化比拼的就是速度。但值得注意的是，“与非肿瘤领域相比，肿瘤药80%的临床证据产生都是上市后获得的，因此尤其要注重真实世界数据和真实世界研究。”东山浩博士指出。

据了解，国家药监局海南真实世界数据研究与评价重点实验室已于10月落成。此举与传统临床试验相互补充形成完整的证据链。“乐城先行区真实世界数据研究有效缩短了传统临床试验的时间，有利于创新药尽早在中国上市。不过，ADC在临床应用的时间较短，如何选择合适的人群与用药时机、如何与传统疗法配合等医学问题都需多学科团队合力解决。肿瘤治疗最大特点是治疗多元化，不同癌种治疗方法不同，同瘤种不同时期，分型越来越细、治疗线数越来越长，这要求医学服务更早期介入，并不断学习进而传递最前沿的临床治疗方案。”东山浩博士介绍道，第一三共中国已提前4年布局肿瘤领域的医学活动，并成立跨部门组织不断优化医学策略，做好风险管理。

“三医联动”重塑了企业市场运行体系的设计与再造。从辅助产品注册、上市后医学证据生成到支持市场准入等环节不仅需要医学赋能，也提高了商业化门槛。从世界分布来看，美国、中国、韩国、英国、意大利和日本在ADC药物研发数量上位居前列，中国以88个位居第二，已进入竞跑阶段。这说明下半场的商业化布局将直接关乎成败。

在商业化布局上，第一三共选择了与阿斯利康合作。后者豪掷百亿美元在全球范围共同开发和商业推广T-DXd与另一款ADC药物Dato-DXd。2019年，T-DXd在美国获得HER2阳性乳腺癌适应症加速批准上市，日本和欧盟分别于2020 年及2021年批准该适应症。2020年和2021年，T-DXd分别在日本和美国获批HER2阳性转移性胃癌后线适应症，成为全球首个靶向HER2阳性转移性胃癌的ADC药物。

“第一三共拥有完善的全整合型产业链，在规模投产、学术团队的建设及市场准入等环节已做好积极准备，而阿斯利康商业化队伍拥有丰富的经验，具备在肿瘤药领域沉淀多年的商业化资源和网络，双方合作有利于快速实现产品覆盖的最大化，达成强强联合。”餘舛祐一先生表示，第一三共中国对未来充满期待，将向着总部定下的2030年成为“全球肿瘤领域Top10”的目标加速前进，并制定了阶段性的具体战略，覆盖多款ADC药物，涉及乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等多个癌肿，将极大填补现今未被满足的临床治疗需求。

随着越来越多新药的上市，系统性进行ADC商业布局的企业将更具优势。如何实现内部资源的高效商业化则是作为第一三共中国肿瘤事业部总经理王颖怡思考得更多的问题。她认为，“在医学赋能的基础上，商业化还需专业的学术推广团队和强大的价值创新能力以及清晰的愿景和使命感，尽可能多地服务患者。结合国内现状，第一三共将积极助力提升创新药物临床应用的可及性，多层次保障患者的用药需求，进一步提升患者的治疗获益。”

餘舛祐一先生对未来非常有信心，“年初，第一三共中国开发总部下新设临床开发策略部门，与日本和美国同步直接参与全球策略制定，中国市场的战略地位正逐步提升，这也将推进更多前沿创新的肿瘤产品惠及中国患者。基于此，第一三共也一改‘年功序列’的日本企业文化，加强人才建设，持开放的态度吸引在肿瘤领域有经验的专业人才。”

ADC赛道趋势已现，在长坡厚雪之下，第一三共出色的研发实力和敏锐的商业化布局，将有望成为永葆企业加速度的强大引擎。