10月26日，又一国产新药获批上市，上海谊众生物技术的注射用紫杉醇聚合物胶束是今年以来获批的第12个化学药改良新药。近年来，国内药企在改良新药的研发上收获颇丰，从报产情况来看，2018年有5个化学药2类新药（不含新适应症、原料药）申报上市，2019年有14个，2020年有7个，2021年至今8个，而从获批情况来看也是呈现快速上涨态势。在医改大环境下，这些国产新药的潜力在哪？未来研发的趋势又有哪些突破口呢？

14个改良新药已涌入千亿市场，大品种新剂型成大热

表1：2018年至今获批上市的化学药改良新药（不含新适应症）情况

来源：米内网MED2.0中国药品审评数据库

2018年至今已有14个化学药改良新药获批上市，从治疗领域来看，神经系统药物占5个、全身用抗感染药物占4个、抗肿瘤和免疫调节剂占3个、血液和造血系统药物以及呼吸系统用药各1个。米内网数据显示，2020年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端化学药（含生物药）的市场规模达9700多亿元，这些国产新药上市后，将加速市场格局的洗牌。

从注册分类来看，2.1类新药（结构改良）有3个。左奥硝唑是奥硝唑的左旋体，临床研究表明，左奥硝唑在抗厌氧菌感染的疗效与奥硝唑相当，总不良反应发生率显著降低，临床应用更安全。在中国公立医疗机构终端，奥硝唑在2019年达到30亿元以上的销售额，但近几年增速却不断下滑。目前国内市场上已有左奥硝唑片和左奥硝唑氯化钠注射液上市，2018年在中国公立医疗机构终端合计销售额超过3.8亿元，左奥硝唑氯化钠注射液已进入2020版全国医保目录，2021H1增速反弹，达14%。

奥扎格雷是一种血栓素合成酶抑制剂，具有抗血小板聚集和扩张血管作用。目前国内市场上相关产品涉及奥扎格雷钠氯化钠注射液、奥扎格雷钠葡萄糖注射液、奥扎格雷钠注射液、注射用奥扎格雷钠，2013年在中国公立医疗机构终端该品种整体销售额超过10亿元。据悉，奥扎格雷氨丁三醇注射用浓溶液的水溶性好，长期稳定性强，在临床上更有优势。

图1：超10亿品种的销售情况（单位：亿元）

来源：米内网数据库

2.2类新药（剂型改良）涉及10个产品，其中围绕着奥氮平、恩替卡韦、孟鲁司特、紫杉醇、利培酮这些超10亿大品种开发的新药尤为受关注。

口溶膜是一种新的药物传递系统，具有体积小、质量轻、方便服用、无首过效应等优点，尤其适用于儿童、老年、吞咽困难患者。豪森的奥氮平口溶膜于2020年获批，为国内首家，齐鲁在2021年获批，目前齐鲁的产品在零售市场已开售。而孟鲁司特在临床上用于成人和儿童哮喘的预防和长期治疗，齐鲁在2013年开始布局口溶膜的开发，孟鲁司特钠口溶膜是该公司第二个获批上市的口溶膜，目前齐鲁为该产品国内首家获批企业。

恩替卡韦是中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐的乙肝一线治疗药物，慢性乙肝不仅只涉及成人患者，若儿童患病则处理起来更加麻烦。湖南华纳大药厂的恩替卡韦颗粒曾被纳入优先审评，理由为“儿童用药”，乙肝患儿有了专用药物。

紫杉醇是抗肿瘤药植物生物碱和其它天然药中的第一大品种，本次获批的注射用紫杉醇聚合物胶束为紫杉醇的创新剂型，该剂型具有极强的体内稳定性和肿瘤内药物释放的高敏感度，临床研究结果显示，注射用紫杉醇聚合物胶束的客观缓解率（ORR）显著提高，无进展生存期（PFS）显著延长。值得注意的是，注射用紫杉醇聚合物胶束是今年成功登陆科创板的上海谊众药业的核心产品，公司近几年一直处于亏损状态，该新药上市后能否为公司业绩带来新突破同样备受投资者关注。

利培酮是抗精神病药的重磅品种，绿叶的注射用利培酮微球（II）是一种长效注射剂，每两周肌肉注射一次，该产品使用过程中可保持临床有效血药浓度的稳定，提高临床治疗过程的便利性。提到绿叶集团的改良新药，一定会想起公司的独家产品注射用紫杉醇脂质体，2020年在中国公立医疗机构终端抗肿瘤药植物生物碱和其它天然药品牌TOP20中，绿叶的注射用紫杉醇脂质体排在榜首，有如此好的成绩，业界对于注射用利培酮微球（II）的市场表现都较为有信心。

南京优科制药的注射用头孢噻肟钠他唑巴坦是2.3类新药（新复方制剂），该新药通过将头孢噻肟与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的组合，强效抑制β-内酰胺酶的活性，阻碍头孢噻肟的被水解，恢复抗菌药物原有的抗菌活性和抗菌谱，很好地解决了三代头孢的单方耐药问题。2019年在中国公立医疗机构终端头孢噻肟的销售额在20亿元水平，而另一个复方制剂头孢噻肟舒巴坦销售额超过10亿元，该新药的市场潜力可期。

20个新药蓄势待发，齐鲁猛攻口溶膜，石药发力脂质体，丽珠微球受关注

表2：2018年至今申报上市并在审的改良新药情况（不含新适应症）

来源：米内网MED2.0中国药品审评数据库

2018年至今申报上市并在审的化学药2类新药有20个（按产品+企业统计），有两个为新复方制剂（2.3类新药），其中阿达帕林盐酸克林霉素复方凝胶对于治疗寻常性痤疮较单方使用更为有效。而其余在审的改良新药中，华纳大药厂的左奥硝唑分散片以及左奥硝唑胶囊的上市申请目前已进入“在审批”状态，有望进一步扩大国内左奥硝唑的产品线阵营。

齐鲁继续猛攻口溶膜领域，除了已上市的奥氮平口溶膜以及孟鲁司特钠口溶膜（国内首家），目前在审的他达拉非口溶膜、阿立哌唑口溶膜、盐酸美金刚口溶膜均有望抢下国内首家。2020年在中国公立医疗机构终端，阿立哌唑是个超10亿品种，他达拉非和美金刚的销售额分别超过1亿元、6亿元。

针对大品种开发新剂型的还有恒瑞和丽珠。右美托咪定集采之前，恒瑞一直是该品种的领军企业，有一定的品牌基础。随着右美托咪定集采降价，市场需求进一步扩大，2020年在中国公立医疗机构终端该品种的销售额接近40亿元，目前主要剂型为注射剂，而鼻喷剂具有使用方便、低剂量、避免肝脏首过效应、吸收率可与静脉给药相比拟等优势，也可局部用药和全身用药，上市后的潜力值得期待。

丽珠在微球领域深耕多年，目前已拥有超10亿产品注射用醋酸亮丙瑞林微球，注射用醋酸曲普瑞林微球正在冲刺上市。2020年曲普瑞林在中国公立医疗机构终端销售额超过14亿元，相比普通注射剂，微球产品仅需每月一次肌肉注射，可减轻患者痛苦和用药负担，进一步提高用药耐受性和可及性。

脂质体药物由于稳定性好、包裹率高、成本低、毒副作用少，近年来在国际上的市场占有量逐年增加，但目前我国仅有3个脂质体相关药物（5个品牌），其中2020年在中国公立医疗机构终端销售额最高的是石药集团的盐酸多柔比星脂质体注射液。石药在脂质体领域有多个在研产品，2.2类新药方面，盐酸米托蒽醌脂质体注射液冲刺上市，盐酸表柔比星脂质体注射液以及注射用前列地尔脂质体已获批临床，仿制药方面，注射用两性霉素B脂质体正在报产，伊立替康脂质体注射液已获批临床。

研发成功率高、回报快速上涨，改良型新药逆境显优势

随着医改不断推进，在国采、省级集采常态化、规范化形势下，仿制药市场承压加剧，创新药虽然回报高，但研发周期长、前期投入大，并不适合所有国内药企盲目参与。改良新药是对已上市药品的改进，强调“优效性”，有成功率相对较高、风险较低、生命周期长、回报快速到位等优势，已成为全球新药研发的主流，而近年来从国内药企申报的情况来看，这个主流趋势也正在加速酝酿，爆发期即将到来。

2018年至今，申报上市的化学药2类新药中，除了2.4类（新适应症），2.2类（剂型改良）的占比最大，仔细分析可发现，超10亿大品种改剂型最受热捧。一方面，由于这些大品种上市多年，临床安全性、有效性已被认可，市场基础强大，新剂型在同类产品中将更显优势，上市后也较容易快速获得医生及患者的认可；其次，在集采的大氛围下，一些大品种的仿制药生产企业已完成了一轮甚至多轮洗牌，腾出了更大的空间，可以给予新药（包括改良新药）进行耕耘，况且改良新药不需要与仿制药“拼低价”，企业的积极性、自由度更大。

早前，国内的改良新药较多是“为改而改”，因此曾出现了一批将普通片改胶囊、改分散片、改缓释片的产品集中报产的现象，后来为了给儿童患者提供更好的治疗，改颗粒、改口服溶液剂也逐渐增多，但这些壁垒不高的技术改良，后续被仿制、被替代的可能性也相对较高。

近年来，随着国内药企研发能力的提高，一些高壁垒的技术，如脂质体、微球、口溶膜、胶束、透皮贴剂等成为了改良新药的研发重点，一些已获批上市的产品经过短时间的培育，在终端市场呈现年年暴涨的态势，部分改良新药还在医保护航下，迅速在市场上占据了高地。

神经系统、全身用抗感染以及抗肿瘤是目前改良剂型热门的研发阵地，从获批及在审的产品信息中总结出三大建议仅供参考。神经系统疾病的患者因需要长期服药，可能会积累一些负面情绪，若无法按量、按需持续服药，病情或难以控制，加上部分疾病的儿童患者发病率在逐年提升，也增加了稳定服药的难度，因此，建议在此领域的改良可从长效性、使用方便性等角度开展，以符合患者的临床需求。全身抗感染药物可从改结构方向出发，如目前抗生素耐药性问题持续加剧，已严重削弱了药品的治疗效果，若只进行剂型改良，也未必能达到最佳效果。抗肿瘤药方面，可从一些新的药物传递系统入手，如脂质体、微球、胶束等，在它们的“助力”下，能提高患者体内的稳定性以及肿瘤内药物释放的高敏感度，让药物发挥最佳效果。

来源：米内网数据库、CDE官网等
注：数据统计截至11月2日，如有疏漏，欢迎指正！