对于肿瘤药物来说，突破成为“一线”用药，不仅是对于其效果、安全性的一种肯定，也意味着其未来发展的大门已经打开。

近几个月来，百时美施贵宝（BMS）相继迎来两大利好：

6月11日，欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）联合逸沃（伊匹木单抗注射液）在中国获批用于一线治疗不可手术切除的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。开启了国内双免疫治疗时代，也标志着全球首个CTLA-4抑制剂逸沃正式登陆中国。

8月25日，欧狄沃联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗在中国获批用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。成为中国首个且目前唯一获批用于晚期胃癌的一线免疫疗法，是近十年来胃癌一线治疗领域的首个重大突破。

两大“一线”适应症获批的背后，是BMS早在2020年就制定并发布的“中国2030战略”。

新战略的实施、新适应症的获批，给BMS带来怎样的影响？BMS这家全球顶级制药企业，对于中国市场，有着怎样不同的思考和布局？

基于这些问题，医趋势专访了百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁陈思渊女士、百时美施贵宝中国大陆及香港地区医学事务负责人Soe Than先生。

两个适应症突破到“一线”

“为什么说这两个适应症获批非常重要？因为BMS在中国肿瘤免疫市场进入到了一线治疗的领域。”百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁陈思渊直言。

在这两个适应症获批之前，BMS旗下的免疫肿瘤治疗药物欧狄沃在中国市场上获批的适应症都是“后线”——胃癌适应症最早获批用于三线，肺癌适应症目前获批的是二线用药。

而突破到“一线”，对于患者和企业来说，是一种双赢。

恶性胸膜间皮瘤15年来的首个系统性治疗新方案

恶性胸膜间皮瘤是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤。在过去的15年中，全球范围内没有能够有效延长患者生存的新系统性治疗方案获批。

欧狄沃联合逸沃获中国国家药品监督管理局批准用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗，为这类患者提供了新的治疗选择。这是中国第一个获批的双免疫疗法，也标志这全球首个CTLA-4抑制剂逸沃正式进入中国。

这是15年间针对恶性胸膜间皮瘤的第一个系统性的治疗手段，它代表了一个新时代的开始。

百时美施贵宝中国大陆及香港地区医学事务负责人Soe Than表示：“一般来说，恶性胸膜间皮瘤患者的五年生存率不到10%。双免疫疗法打破了治疗僵局，有效延长了患者的生存期。”

CheckMate-743临床试验中，患者的死亡风险降低了27%，近1/4的患者在接受双免疫治疗后生存时间超过3年。患者进行2年双免疫联合治疗，停药1年后，对治疗产生应答的患者仍有28%的病患对治疗存在应答。

之所以能够取得了1+1>2的效果，与这两款免疫药物在最根本的作用机制上就产生协同有关：
PD-1抑制剂欧狄沃帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞，让肿瘤细胞无处可逃，受到免疫系统的精准攻击；
CTLA-4抑制剂逸沃则能够促进T细胞的激活和增殖，激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，从而牢记战斗，保持长期作战实力。

在审批加速的环境下，这种协同有望加速为其他肿瘤患者带来获益。目前为止，全球范围内，除了恶性胸膜间皮瘤之外，双免疫疗法也在针对非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、食管鳞状细胞癌这四大癌种的III期临床研究中显示出总生存（OS）获益。目前，双免疫治疗已在全球超过50个国家和地区获批。

一线胃癌适应症获批，开创上消化道肿瘤治疗新时代

胃癌是中国发病率、死亡率最高的三大癌种之一。

欧狄沃联合化疗疗法的上市，代表着中国首个且目前唯一一个晚期胃癌的一线免疫疗法的到来。在此之前，PD-1抑制剂在一线胃癌领域的临床研究没有取得过成功，欧狄沃是第一个。此外，此次欧狄沃获批的一线胃癌适应症不限制患者的PD-L1表达水平，实现了全人群获益。

CheckMate-649临床研究当中发现，通过欧狄沃联合化疗，患者的死亡风险比单独化疗降低了20%，中位总生存期达到13.8个月。

“这是非常重要的突破，因为胃癌是恶性程度高、进展很快的瘤种，患者确诊的时候常常已经处于晚期，治疗难度很大，生存期往往不超过10个月1,2，在过去的10年当中都没有突破性的治疗进展。”Soe Than介绍。

CheckMate-649临床试验也提供了中国患者数据。试验中有208位中国患者入组，且中国患者组在数据上体现出了比全球水平更高的生存获益。
相比单独化疗组，中国患者联合治疗组的死亡风险下降幅度达到了39%，中位总生存期达到14.3个月。

“一线胃癌适应症获批的意义在于真正开创了免疫肿瘤药物在包括胃癌在内的上消化道领域的治疗新时代。”陈思渊如是说。

不止PD-1

作为全球及中国第一个上市PD-1产品的企业，BMS在中国市场上名号响亮。而且，其PD-1产品欧狄沃相较于其他后来者能够提供更多领域、更长期的研究数据，这成为其他竞争者无法匹敌的优势。

基于PD-1的泛癌种治疗潜力，BMS在PD-1进行了广泛地布局，两个突破到“一线”的适应症也均与PD-1产品欧狄沃有关。

不过BMS对于未来的布局，显然并不局限在PD-1。

BMS还拥有CTLA-4抑制剂。BMS正在探索PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂在更多瘤种的应用可能。

在中国，BMS也在推进LAG-3、IDO等其他检查点抑制剂的研发。
其中，LAG-3产品针对黑色素瘤的临床试验已经进入III期，还有两个针对肺癌的临床试验正在进行。

目前，BMS在中国开展的免疫肿瘤临床试验就超过30个，考虑到不同免疫肿瘤药物组合的可能性，未来会有很多新的疗法值得期待。

BMS完成收购新基之后如虎添翼的血液疾病领域管线也特别值得一提：

目前其销量最大的血液疾病产品是用于多发性骨髓瘤的瑞复美；
用于成人β地中海贫血病的治疗的罗特西普的上市申请已在中国递交，有望成为BMS与新基合并后在中国获批的第一个血液领域适应症。
管线中，还有多款针对多发性骨髓瘤、急性髓系白血病、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征等血液疾病的产品。

Soe Than告诉医趋势：“BMS做研发，不会仅考虑药物是否可以达到10亿美元销售额，更关注它是否能够真正帮助到患者。比如罗特西普用于治疗地中海贫血病，这种病患者人数较少，但它却填补了治疗空白，为这部分病患提供了非常重要的解决方案。”

“中国2030战略”，落地开花

管线的快速推进，是基于BMS在2020年9月启动的“中国2030战略”。战略的核心就是在未来加速全球管线在中国的落地：
未来5年内，BMS预计在中国引入近30个创新药或适应症，其中多数具有潜力成为相关领域的首个（first-in-class）或最佳（best-in-class）产品。

截至目前，“中国2030战略”已实施超过一年，多项工作“落地开花”。

研发团队扩招，50%是新人

新产品和适应症引入决定了团队需要做扩张，扩张必定始于研发团队。

在过去一年时间内，BMS中国的研发团队中，50%的人员是新加入的，其中包含了很多新岗位的设立。

陈思渊表示，“随着产品在中国注册的完成，商业团队以及相对应的支持团队也会进行扩张。到2025年，研发及商业运营团队的员工数将超过目前的2倍。”

“真正的突破性创新一定会在中国土壤中产生。这是我们中国战略很重要的一个组成部分，我们希望根植中国，在中国有创新，最终让这些创新能够从中国走出去，让全球患者获益。”陈思渊表示。

创新产品在中美同步获批，目标“零时差”

中国PD-1产品的厂家在某些治疗领域临床试验进展非常快，很大程度上倒逼了国际PD-1的厂家在临床试验包括注册方面也要足够的快。

BMS致力于实现新产品在中美的同步获批。

新近获批的两大适应症（一线胸膜间皮瘤适应症、一线胃癌适应症）是同时在中国和美国进行申报的，几乎同时获批，体现出“中国速度”。BMS也在食管癌等一些适应症上进行了全球同步申报。

在研发体系上，BMS正在逐步将中国纳入其所有的早期全球临床研究中。

陈思渊对于BMS中国未来走向也很明确：“BMS全球管线非常丰富，在肿瘤、血液学、免疫学领域都是全球领先。我们希望将这样的管线第一时间带入中国，使得BMS中国也成为和全球一样的在肿瘤、血液学和免疫学领域领先的生物制药公司。”

渠道创新+支付创新，推动可及性提升

为了让中国患者能够用上创新药物，BMS在产品的可及性方面也同步做了很多工作。

首先，是在商业流通环节进行了很多的调整，比如在医院渠道之外，进一步推进药房渠道的覆盖。

其次，是尽可能地探索创新支付模式。

“在整体支付领域，可及性是由‘有药用’和‘能够支付得起’这两个因素决定的。在有药用之后，怎么样让更多的病人能够支付得起，这是另外一个问题。”

在多层次医疗保障体系的大框架下，BMS积极推进商业补充险、城市定制险、患者援助等模式，尽可能让患者付得起。

BMS会在所有新适应症上市后的第一时间推出患者援助项目，以减轻患者支付压力，帮助更多患者获得长期生存的机会。

对于新获批的恶性胸膜间皮瘤适应症，BMS已经携手中国癌症基金会在原“欧狄沃患者援助项目”的基础上新增恶性胸膜间皮瘤适应症。同样，伴随胃癌一线适应症的获批，欧狄沃患者援助项目范围也已拓展至一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌适应症。

以欧狄沃联合逸沃一线治疗胸膜间皮瘤患者为例，体重60公斤的患者，若采用按公斤体重的方式进行治疗，患者接受欧狄沃（3mg/kg，每2周一次）联合逸沃（1mg/kg，每6周一次）的年自付费用在患者援助的基础上有望降低到人民币16.7万元/年，较上市价格下降76%。

对于胃癌一线适应症，以接受欧狄沃360 mg方案（每3周一次）的患者为例，其年自付费用在“首轮2+2，后续2+X“的患者援助方案的基础上，有望降低至人民币14.7万元/年，较上市价格下降76%。

目前欧狄沃已经进入了中国52个城市的地方商业补充保险项目。通过叠加地方商业补充保险，根据各地不同的理赔政策，可在患者援助项目的基础上进一步降低20%-40%的自付比例。

总的来说，BMS的“中国2030战略”与国家“健康中国”的大方向是非常吻合的，比如说提高肿瘤患者5年生存率、积极应对人口老龄化等。

顺国家发展大势、应中国医药市场持续增长之时、识中国市场格局之变，在未来发展的这条道路上，BMS正在迎来新的篇章。

参考资料：
[1] Shah MA, et al. J Clin Oncol2015;33:3874-3879.
[2] Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol2006;24:4991-4997.