▎药明康德内容团队编辑

2012年诺贝尔医学奖得主山中伸弥教授（Shinya Yamanaka）发现了诱导多能干细胞（iPSC），证明成熟的成体细胞可以转化为干细胞，进而分化为肝细胞、神经细胞或是其他任何需要再生的细胞。这种个体化的疾病治疗方法使得身体的免疫系统不会认为再生的细胞是外来的，不仅可以规避免疫排斥的风险，还能避免使用胚胎干细胞带来的伦理方面的争议。通过基因工程改造，这些iPSCs还可以在其他人身上使用。这种“即用型”的疗法正是目前细胞疗法的主要研发方向之一。近日，三家细胞疗法研发公司同日宣布完成逾亿元融资，将推进肿瘤、神经系统等疾病的新药临床开发进程。

1、TreeFrog Therapeutics宣布完成7500万美元的B轮融资，推进干细胞衍生疗法研发

9月13日，TreeFrog Therapeutics宣布完成7500万美元的B轮融资，本轮融资由Bpifrance Large Venture领投，Leonard Green & Partners、百时美施贵宝（BMS）和XAnge跟投。据新闻稿显示，本轮融资将用于为临床级制造部署仿生C-Stem技术，发展和推进在研细胞疗法管线至临床试验阶段，以及资助该公司在美国马萨诸塞州波士顿和日本神户开设技术中心。

TreeFrog Therapeutics于2018年11月在法国成立，旨在为数百万患者提供安全、高效和负担得起的细胞疗法。当今细胞治疗研究的主要瓶颈是多能干细胞的培养，这种细胞非常脆弱且难以生长。为了应对这一挑战，该公司开发了名为C-Stem的仿生细胞培养技术-一种高通量细胞封装技术，允许在工业生物反应器中大规模生产和分化干细胞，可以在短时间内大规模生产干细胞。

该公司官网资料显示，就放大效果而言，C-Stem技术能产生与规模无关的细胞培养微环境，允许在不改变关键参数的情况下发展到更大的生物反应器；就安全性而言，该技术能保持基因组完整性并产生成熟的细胞表型，从而提高细胞产品的安全性；就功效而言，该技术能提供功能性微组织，且已被证明可以改善移植物整合情况并缩短起效时间。2021年4 月，TreeFrog Therapeutics宣布实现在10L生物反应器中单批生产150亿个多能干细胞（在6.59天内实现了276倍放大），结果被证实具有高度可重复性。

▲ TreeFrog Therapeutics的在研管线（图片来源：TreeFrog Therapeutics官网）

新闻稿显示，近期TreeFrog Therapeutics在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）和国际干细胞研究学会（ISSCR）年会上公布的初步结果表明，C-Stem是仅有的能够通过大规模人诱导多能干细胞（hiPSC）扩增维持基因组完整性的技术。基于潜在“best-in-class”的治疗帕金森病临床前结果，TreeFrog Therapeutics正在为2024年的首次人体试验做准备，并打算通过内部项目和合作伙伴关系扩大其细胞疗法的管线。

TreeFrog Therapeutics首席执行官Frederic Desdouits博士表示，“在短短两年内，仅用700万美元的A轮融资，团队就将C-Stem发展为适用于任何细胞疗法的工业技术。Ｂ轮融资将显著提高我们在研发方面的能力，加强针对神经退行性病变、心脏和代谢紊乱以及血液和免疫相关疾病诱导多能干细胞衍生的细胞疗法产品线。”

2、Walking Fish Therapeutics宣布完成5000万美元的A轮融资，加速开发创新B细胞疗法

9月13日，Walking Fish Therapeutics宣布完成5000万美元的A轮融资，该轮融资由Emerson Collective、Illumina Ventures和Quan Capital等领投，将用于开发针对肿瘤、罕见病、自身免疫性疾病的B细胞疗法，以及开发再生性疗法和制造重组抗体。
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Walking Fish Therapeutics专注于B细胞疗法研发，位于美国加利福尼亚。通常我们提起细胞疗法，首先想到的是通过对T细胞进行基因工程改造而产生的CAR-T和TCR-T细胞疗法。而该公司将研发重点放在B细胞上，天然的B细胞具有很强的抗体生产能力。据官网资料介绍，Walking Fish Therapeutics的目标是利用B细胞蛋白生产的能力，通过对B细胞进行基因工程的修改，让它们成为体内生产蛋白的“工厂”。这些B细胞可以被指引靶向特定组织或归巢到其“天然”组织。

基因工程改造的B细胞可以生产用于治疗传染病的抗体，为缺失特定蛋白的遗传病患者生产蛋白。B细胞同时具有很好的抗原呈递功能，因此在增强抗肿瘤免疫反应方面也具有广泛潜力。该公司官网资料显示，Walking Fish Therapeutics目前有2个针对实体瘤的在研项目处于临床前阶段，计划于2023年提交新药临床试验（IND）申请；针对罕见病/再生医学疗法有1个在研项目处于临床前阶段，计划于2023年提交IND申请。


▲ Walking Fish Therapeutics的在研管线（图片来源：Walking Fish Therapeutics官网）

Walking Fish Therapeutics联合创始人兼首席执行官Lewis "Rusty" Williams博士表示：“在我35年对蛋白质药物的学术和生物技术研究中，B细胞疗法可能是人类蛋白质疗法最大的范式转变。我们正在利用B细胞的独特特征来解决实体瘤治疗中未满足的需求，在非肿瘤学适应症中，B细胞可以持久地递送具有已知治疗活性的重要蛋白。”

Emerson Collective投资经理Momo Wu博士表示：“B细胞疗法蓬勃发展，Walking Fish Therapeutics植根于广为人知的生物学、蛋白质疗法的演变以及细胞疗法的最新进展，处于该领域的前沿。我们相信这些新疗法将推动许多疾病治疗的范式转变。”

3、Cytovia Therapeutics及其新成立的中国合资企业-再凌生物宣布完成4500万美元融资，推动NK细胞疗法研发

9月13日，Cytovia Therapeutics及其新成立的中国合资企业-再凌生物宣布已完成4500万美元的融资，本轮融资由泰福资本（TF Capital）连同云锋基金（YF Capital）、博远资本（BioTrack Capital）、瑞华资本（Ruihua Capital）等参与。新闻稿显示，本轮融资将用于推进Cytovia Therapeutics管线的IND启用和初步临床开发。同时，该公司成立专注于中国业务的合资公司再凌生物（CytoLynx Therapeutics）。

Cytovia Therapeutics（以下简称“Cytovia”）位于美国马萨诸塞州，旨在为患者提供转化细胞疗法和免疫疗法，解决癌症中几个最具挑战性、未满足的医疗需求。Cytovia专注于自然杀伤（NK）细胞生物学，将精密工程应用于诱导多能干细胞（iPSCs），开发安全、有效、可广泛获得的“即用型”（off-the-shelf）自然杀伤细胞疗法，作为对抗癌症的第一道防线。Cytovia专有的多特异性抗体平台可以在肿瘤部位接合和激活NK细胞。据Cytovia官网资料介绍，NK细胞疗法具有与T细胞疗法相同的强效效应机制，但不会引起移植物抗宿主疾病（GVHD）或细胞因子释放综合征（CRS）。

Cytovia和中国生命科学投资公司泰福资本一同成立了专注于中国的合资企业再凌生物。再凌生物和Cytovia之间的合作协议将通过大中华地区的产品开发推进多种NK疗法的研发。此外，再凌生物获得了Cytovia的技术许可，允许其在中国开发NK疗法以实现全球商业化。根据协议，Cytovia有资格获得4亿美元的前期开发和商业里程碑付款。

▲ Cytovia Therapeutics的在研管线（图片来源：Cytovia Therapeutics官网）

CYT-303是一种靶向GPC3的在研FLEX-NK四价双特异性三功能抗体，GPC3是一种在实体瘤（包括肝细胞癌HCC）上高表达的糖蛋白，但在成人健康细胞上不表达。CYT-303正在被开发用于治疗表达GPC3的实体瘤，包括HCC；第二种GPC3特异性疗法是在研CAR-NK细胞疗法CYT-503，也正在探索治疗HCC和其他实体瘤。
CYT-338是一种靶向CD38的在研FLEX-NK四价双特异性三功能抗体。抗CD38抗体已被证明可杀死表达CD38的骨髓瘤细胞，同时在双特异性T细胞接合器环境中保留免疫细胞。CYT-338正被开发用于治疗血液系统恶性肿瘤，包括多发性骨髓瘤；CYT-538是一种在研的靶向CD38的CAR-NK细胞疗法，也正在探索治疗多发性骨髓瘤。

Cytovia Therapeutics董事长兼首席执行官Daniel Teper博士表示：“我们很高兴能够加速用于治疗肝细胞癌的GPC3项目的全球开发，这是一种医疗需求未得到满足且亚洲患者人数非常庞大的疾病，尤其是在中国。我们将建立一条为中国市场提供这些疗法的路径。再凌生物还将作为其他Cytovia产品以及获得许可的免疫肿瘤学资产的开发和商业化平台。”

泰福资本董事总经理程薇（Wei Cheng）博士表示，“我们很高兴与Cytovia合作，Cytovia拥有经验丰富的创业领导团队和前沿的NK技术，包括iPSC衍生的NK细胞、基因编辑和NK Engager多功能抗体。我们相信，通过结合双方的优势，我们可以使再凌生物和Cytovia成为NK癌症治疗领域的全球领导者，并使全球患者受益。”

参考资料:
[1]TreeFrog Therapeutics Secures $75m In Series B Financing To Advance A Pipeline Of Stem Cell-Derived Cell Therapies And Deploy Proprietary C-Stem™ Technology In The USA & Japan. Retrieved 2021-09-14, https://www.prnewswire.com/news-releases/treefrog-therapeutics-secures-75m-in-series-b-financing-to-advance-a-pipeline-of-stem-cell-derived-cell-therapies-and-deploy-proprietary-c-stem-technology-in-the-usa--japan-301374845.html
[2]Walking Fish Therapeutics Launches with $50 Million in Series A Financing to Accelerate Development of B Cell Therapies for Multiple Diseases. Retrieved 2021-09-14, https://www.businesswire.com/news/home/20210913005115/en
[3]Cytovia Therapeutics and its Newly Formed China-Focused CytoLynx Joint Venture Raise $45 Million to Advance NK Cell Therapy Pipeline. Retrieved 2021-09-14, https://www.globenewswire.com/news-release/2021/09/13/2295924/0/en/Cytovia-Therapeutics-and-its-Newly-Formed-China-Focused-CytoLynx-Joint-Venture-Raise-45-Million-to-Advance-NK-Cell-Therapy-Pipeline.html