图片来源：ResearchGate

KIT是分子量约为14 000 Da的跨膜III型酪氨酸激酶受体家族，与受体干细胞生长因子结合后形成同源或者异源二聚体，激活酪氨酸激酶活性及下游的细胞内信号转导通路，对细胞的增殖分化及功能进行调控[2]。它的结构包括细胞外配体结合区、跨膜结构域、胞内酪氨酸激酶结构域。胞内激酶区被激酶插入区分隔为近膜区段和远端区段。近膜区段对激酶结构域起负调控作用，相当于KIT蛋白信号转导通路中的闸门。当两个KIT受体分子与配体干细胞因子分子形成二聚体时，蛋白构型发生改变，近膜区段负调控作用解除，激酶激活，蛋白从自动抑制状态转为激活态[3]。

图片来源：PNAS

一、KIT基因突变与肿瘤

KIT驱动基因激活主要是由于与其配体干细胞因子结合后导致受体二聚化和激酶激活，刺激RAs/MAPK，P13K/AKT/mToR和lAK/snⅡ3信号，调节细胞增殖、黏附、迁移和凋亡等生物学过程。突变的KIT导致其表达模式和内部激酶结构发生变化，使自动抑制状态解除，不依赖配体自动磷酸化，激活下游增殖通路，导致细胞增殖不受调控引起肿瘤的发生。除GIST外，黑色素瘤中KIT基因突变率为5%，常伴KIT基因扩增;女性生殖道黑色素瘤KIT基因突变也高达36.4%[4]。造血系统肿瘤中，约63%的急性髓细胞性白血病存在KIT蛋白表达;生殖细胞肿瘤中，26%的精原细胞瘤也存在KIT突变。

图片来源：ResearchGate

二、KIT抑制剂的研究进展

1、目前涉及该靶点的上市药物均为多靶点抑制剂，现将上市药物信息统计如下：

根据部分已上市药物的销量进行预测：可知未来五年整体市场趋于平稳，涨幅受限，2025年预测销量约116亿;其中目前销量排名前三的dasatinib、nilotinib、imatinib销量持续下降，未来市场主力将落在cabozantinib和lenvatinib mesylate等药物中。

2、据不完全统计，从在研药物的适应症上看，目前胃肠道间质瘤药物17个、肝细胞癌12个、转移性肾细胞癌9个、卵巢癌9个、慢性粒细胞白血病8个、子宫内膜癌8个、急性髓性白血病7个、转移性乳腺癌7个、转移性非小细胞肺癌7个。

3、从在研药物的研究企业上看，相关药物最多的企业包括Novelty Nobility 5个、Novartis 4个、Merck 3个、Aldeyra Therapeutics 2个、AstraZeneca 2个、Bayer 2个、Blueprint Medicines 2个、Celldex Therapeutics 2个、Daiichi Sankyo 2个、Deciphera Pharmaceuticals 2个、Medison Pharma 2个、NantCell 2个、NantKwest 2个、Takeda 2个;此外，国内企业江苏奥赛康(2个)、先声(2个)、阿诺医药(1个)、百济(1个)、正大天晴(1个)、石药中奇(1个)、基石(1个)也均在该靶点进行布局。

4、将目前处于临床阶段的在研药物情况统计如下：

三、重点药物介绍

KIT突变作为GIST最常见的致癌驱动基因，随着相关药品的上市，KIT抑制剂的治疗地位经历了一系列的改变。其中imatinib(伊马替尼)于2002年在中国批准用于治疗晚期不可切除或转移的GIST患者;2008年，sunitinib(舒尼替尼)在中国被批准用于伊马替尼治疗后进展的二线治疗;2017年，regorafenib(瑞戈非尼)在中国被批准作为转移性和/或不可切除的GIST患者的三线治疗，应用于接受了伊马替尼和舒尼替尼治疗后疾病进展的患者;2020年，ripretinib(瑞派替尼)进一步补充了GIST后线治疗未被满足的临床需求，此外，2021年3月在中国批准用于GIST的四线治疗。

对于晚期患者而言，一线伊马替尼治疗进展患者即存在多个耐药突变位点，二、三线治疗进展患者，基因突变更加复杂，单一作用靶点的药物很难有效抑制肿瘤细胞的增殖，多线治疗进展的GIST患者基因突变存在高度异质性，都是造成肿瘤快速耐药的重要原因。因此，晚期GIST患者治疗形势严峻，急需新的治疗药物。

1、瑞派替尼

瑞派替尼是由再鼎药业开发，是酪氨酸激酶“开关控制”抑制剂，分别于2020年和2021年在美国和中国获批上市。不同于其他TKI作用在ATP结合区，瑞派替尼独特作用在开关口袋和活化环，一方面它占据开关口袋，阻止活化环进入开关口袋，另一方面它与活化环形成了各种稳定的化学结构，药物抑制作用不受ATP浓度或继发突变(ATP结合区或活化环)的影响，并且精准抑制KIT和PDGFRA的多种突变。一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期注册研究INVICTUS肯定了瑞派替尼用于四线晚期GIST患者的临床获益，研究结果显示，瑞派替尼有强大的无进展生存期(PFS)获益和广泛的安全性：瑞派替尼组(n=85)中位PFS 6.3个月，安慰剂组为1.0个月(n=44)(P<0.0001)，显著降低84%的疾病进展风险; 瑞派替尼组客观缓解率(ORR)为11.8%，安慰剂为0.0%;瑞派替尼组总生存期(OS)尚未达到，安慰剂组为6.3个月。说明瑞派替尼显著降低各种类型基因突变患者的疾病进展风险。

2、avapritinib

2020年4月，NMPA受理了avapritinib用于治疗GIST的新药上市申请。Avapritinib是一款强效、高选择性的、在研口服针对KIT和PDGFRA基因突变的抑制剂，由基石药业和Blueprint Medicines共同开发。2019年11月，NAVIGATOR I期临床试验显示，入组43例PDGFRA外显子18突变患者和111例四线治疗患者中，疗效可评估：在PDGFRA外显子18突变患者中，ORR为86%(1例患者待确认)，中位缓解持续时间(DOR)未达到;在四线治疗的GIST患者中，ORR达22%(1例患者待确认)，中位DOR为10.2个月。在中国I/II期桥接研究的初步数据显示，中国GIST晚期患者的安全性及药代动力学特征数据均与NAVIGATOR全球研究数据一致，耐受性良好。

3、BLU-263

BLU-263是由Blueprint Medicines开发的新一代D816V KIT抑制剂，用于潜在口服治疗惰性系统性肥大细胞增多症 (ISM)。2021年6月，在第26届EHA年度大会上公布了正在进行的1期、随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量 (SAD) 和多次递增剂量 (MAD) 健康志愿者研究数据，显示BLU-263的给药平均半衰期为20-28小时，在第7天达到稳态，支持qd给药;重复口服25-100mg BLU-263 10天后，曲线下面积的几何平均累积比为1.6-1.8.2021年6月，一项随机、双盲、安慰剂对照、II/III期试验评估其在无症状全身性ISM患者中的的疗效和安全性，主要终点指标为ISM患者在推荐剂量(RD)下应答者的比例，根据不良事件和严重不良事件的数量以及ISM-SAF TSS的平均变化，评估BLU-263的长期安全性和耐受性。

4、bezuclastinib（CGT-9486.PLX-9486）

PLX-9486是由Cogent Biosciences开发的一种TYPE I型KIT抑制剂，能够与活性构象结合，对KIT外显子9/11上的原发性突变和外显子17/18上的获得性突变敏感。一项探索PLX-9486(TYPE I型)和舒尼替尼(TYPE II型)联合治疗难治性GIST的安全性和有效性的1b/2a期研究显示：PLX-9486(≤500mg每天)单药7例，客观有效率0%，疾病控制率14%，中位无进展生存期1.74月，中位总生存期2.96月;PLX-9486(1000mg每天)单药12例，客观有效率8.3%，疾病控制率50%，中位无进展生存期5.75月，中位总生存期11.34月;PLX-9486(500mg或1000mg每天)联合舒尼替尼(25mg或37.5mg每天)15例，客观有效率13.3%，疾病控制率80%，中位无进展生存期12.1月，中位总生存期18.11月。

展望

过去十年，KIT抑制剂在GIST等肿瘤领域的应用为患者治疗带来新的选择和方向。然而,仍有相当部分患者初始治疗无效, 或出现继发耐药。临床实践中, 可以考虑与其它治疗策略进行联用, 包括化疗、放疗、各种分子靶向药物、免疫抑制剂、细胞因子抑制剂、病毒疗法及肿瘤疫苗等。相信随着恶性肿瘤的治疗及耐药机制探索的不断深入, 未来越来越多的患者将会从治疗中获益。

参考文献

[1] Bannon A E , Klug L R , Corless C L , et al. Using molecular diagnostictesting to personalize the treatment of patients with gastrointestinal stromaltumors[J]. Expert Review of Molecular Diagnostics, 2017. 17(5):445.

[2]张轶雯,潘宗富,叶强,刘宇佳,孙娇,李莉,黄萍.新一代TKI类药物瑞派替尼在胃肠间质瘤中的作用及研究进展[J].中国新药杂志,2020.29(23):2690-2694.

[3]孟琳.KIT基因双突变在胃肠道间质瘤中的作用[J].临床与病理杂志,2018.38(4):830-836.

[4] O Yélamos, Merkel E A , Sholl L M , et al. Nonoverlapping Clinical andMutational Patterns in Melanomas from the Female Genital Tract and AtypicalGenital Nevi[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2016:S0022202X16312568.