新冠疫情发展至今，已有越来越多的专家认可“疫苗预防+抗体鸡尾酒药物治疗”是新冠疫情防治最佳的医学干预组合。然而相比疫苗的陆续推出，市场尚未出现真正能够治疗新冠肺炎的“特效药”。

国内外多家机构从研发时间、成功概率、药物特异性、安全性等多维度，对现有的新冠治疗方案展开了系统评估，得出了综合的结论是: 不久的未来，中和抗体会最先成为抗新冠病毒的“特效药”。

截至目前，海内外有多家药企正在开展和布局新冠中和抗体药物研发。根据兴业证券的预测，2021年底中和抗体的商业化市场空间可达到69-146亿美元。

现在国内进展最快的新冠中和抗体药，是由清华大学、深圳市第三人民医院和腾盛博药（Brii Biosciences）共同合作研发的“鸡尾酒”组合疗法（BRII-196和BRII-198）。该药物在疫情发生之初就已展开研究，目前在全球多国进行III期临床试验，并预计在第三季度公布数据，可望成为国内第一个获批的新冠中和抗体药物。

据悉，在今年五月份广州和深圳的新冠疫情中，该鸡尾酒组合也曾在患者的救治中发挥积极作用。

近日，E药经理人对该药物的主要研发者清华大学医学院教授、全球健康与传染病研究中心主任张林琦进行了采访，听他讲述了这款抗体药的诞生始末。

张林琦坦言，从筛选抗体，到评估抗体，到生产抗体，再到临床评估抗体，一年多走来，每一步都牵动着大家的心，是对团队智慧和抗压能力的综合考验。“我作为原创者之一，更是见证了大家敬业、担当、奉献的精神与强大的知识、技术、执行能力。在疫情期间，能够与这么多优秀人才共同合作，争分夺秒地投入到如此重要的抗体药物研发中，我感到非常值得和难得。”

谈到市场最为关注的新冠中和抗体药对于变异病毒会否失效的问题时，张林琦表示：“通过鸡尾酒组合这样一种设计，该款药对目前出现的变异毒株都保持着良好的活性。我们也正在筛选更多的抗体，为未来可能出现的变异株提前做准备，保持抗体药物的有效性。”

01 钥匙与锁

2020年1月，中国向世界公布了第一个新冠病毒完整基因组序列。

该基因序列一公布，便引发全球关注，其中也包括在HIV及SARS、MERS等病毒领域有着多年研究的张林琦。

在意识到该病毒的基因序列与SARS有着很大相似后，几乎是在最短的时间里，张林琦就与他在病毒研究领域配合多年的伙伴——清华大学生命学院王新泉教授和深圳市第三人民医院的张政教授一起合作，在北京、深圳两地对这一新病毒展开迅速和深入的研究。

三个团队集结的日子，正好是2020年的正月初一。

为了尽快找到新冠病毒的特异性抗体，张林琦和王新泉团队利用春节7天假期，在清华实验室里快速制作了一种作为“钓饵”的新冠病毒RBD蛋白，发往深圳。而张政团队则在收到蛋白试剂后，仅用9天时间，就从患者恢复期血样的上千万B淋巴细胞中“钓”出206株抗新冠病毒单克隆抗体及其编码基因，迅速发回北京。

随后，清华团队利用高通量的评估方法，对这206株抗体的结合能力、中和能力与受体蛋白ACE2竞争能力等展开一系列综合评估，率先筛选出了最优的高效抗体组合，进而开始后续的一系列开发进程。

也是在这时，他们发现，病毒表面刺突蛋白上的RBD蛋白是病毒进入细胞的重要“钥匙”，而一旦病毒的RBD蛋白与受体的ACE2相结合，就可打开细胞的“锁”，进入到人体。

就这样，清华团队通过晶体学方法，率先在全球解析了最高分辨率的RBD蛋白和受体结合的结构及相互作用的机理。这一成果在2020年3月30日发表在《自然》杂志。

张林琦曾经形容这个解析了的结构精度之高，“可以精准到上亿，十亿甚至百亿分之一米的程度”，让他清楚地看到病毒是如何用它的钥匙打开人们的锁。这不仅让他们了解到新冠病毒进入细胞的结构基础，也为筛选抗体阻断这个“钥匙”开“锁”的关键步骤，提供了精准的靶标。

解析了病毒的“解锁”机制，获得了最强抗体组合，下一步的任务，就是在体外大量生产和制备这种最强抗体组合。这也就是 “抗体鸡尾酒”，目的是使其发挥高效的阻断病毒解锁的作用，从而达到抑制病毒复制的功效。

为此，清华大学和深圳市第三人民医院与抗感染领域的创新药企腾盛博药（Brii Biosciences）展开全面合作，共同成立了创新体制和高效运转的腾盛华创公司，重点开发新冠病毒抗体鸡尾酒药物。腾盛博药负责生物药研发的高级副总裁朱青博士还在疫情期间的三月从美国飞到北京，与各方团队日夜奋战，一同研发此鸡尾酒组合，将专业的研究成果与产业转化相结合，打通了研发、生产、安评和临床试验的全链条。

2020年3月31日清华大学、深圳市第三人民医院与腾盛博药（Brii Biosciences）签署合作和授权协议，共同推动全人源单克隆中和抗体的研究、转化、生产和商业化，以应对新型冠状病毒（COVID-19）在全球大流行的挑战。

回忆最初的研发历程，张林琦坦言，这是一次令他永生难忘的经历。

“我们从发现抗体，到开始生产，进行药理毒理评估，再到在人体中进行首剂用药的临床试验，大概只用了三四个月的时间，这在从前是不可想象的。这是我们第一次将一个原创的产品如此高效地推进临床试验，有机会亲历一次，感到很值得。让我最感动的，还是团队的合作精神和能力，战无不胜。研究团队之间的互相支持，互相鼓励，互相促进，使我们克服了一个又一个的困难，破解了一个又一个的难题。应该说，我们取得的进步，是团队所有成员的共同努力，这令我非常自豪。”张林琦称。

02 疫苗与抗体药：一个也不能少

在对新冠病毒中和抗体进行反复的测试评估时，清华团队发现有十几种单克隆中和抗体能够高效抑制新冠病毒进入细胞，其中2种抗体的组合阻断效果尤其好，且二者为非竞争性抗体。

最终，基于这两个筛选出的“最强”抗体，合作团队开发出两款候选药物BRII-196 和BRII-198，并确定了二者的“鸡尾酒”组合疗法。

该组合疗法的I期临床试验是在国内的健康受试者中展开。

“快速并成功开展的I期研究为团队提供了重要的参考数据，大家对两个抗体的安全性更加有信心，同时药物在体内的浓度变化也符合长效的特点。”张林琦评价称。

2020年12月开始，该药物在美国国立卫生研究院（NIH）平台下的国家过敏和传染病研究所（NIAID）进行II期临床研究，结果显示，它在治疗高风险新冠的门诊患者上，获得了积极效果，符合预先设定的安全性和有效性标准。

按照独立专家组成的DSMB的建议，该药物目前已开始进行ACTIV-2的国际多中心III期临床试验，也成为全球ACTIV-2试验中第一个进入临床III期的药物。

而所谓ACTIV-2，是NIH加速新冠肺炎治疗干预和疫苗平台（ACTIV）的一部分，旨在制定出协调一致的研究策略，优先并加快最有希望的治疗方法和疫苗的开发。

张林琦透露，III期试验旨在确定这一鸡尾酒疗法能否在研究的28天中达到预防住院或死亡的复合终点。而这次的试验范围也将扩大到美国、阿根廷、南非、巴西以及加拿大和波多黎各等国家，预计在第三季度会出结果。

腾盛博药之前也表示，一旦获得有效的临床数据，他们将与世界各国的监管机构紧密合作，确保将数据尽快提交进行审查，以便让更多的患者第一时间得到治疗。

值得一提的是，目前在新冠中和抗体药物赛道上狂奔着的，还有多家公司。

在国内，包括绿叶制药、君实生物、复宏汉霖、济民可信等药企都在进行这一抗体研发，并在国际上开展临床研究。在海外，包括礼来、再生元、GSK等公司也手握中和抗体药物，其中一些已获得FDA授予的紧急使用权。

跟这些竞品相比，BRII-196 和BRII-198的“鸡尾酒”组合疗法又有哪些特点？

张林琦介绍称，这个抗体鸡尾酒实际上是两个抗体药物的混合体，在识别病毒表位上有很大的精准度和特异性，它们的非重叠表位结合区也提供了针对病毒的高度中和活性，不仅可以识别原始病毒株，对目前发现的英国和南非突变病毒株等也保持着很强的中和活性。

“另外，我们在抗体上做了一定的基因修饰，使其在体内的半衰期从短短几周增加到几个月，打一针的情况下，也能保持比较长久的抗病毒能力。这些基因修饰，还能够降低抗体介导依赖性增强作用的风险。这些特点都优于其他在研的抗体药物。由于其长效特点，我们抗体鸡尾酒也能够起到高效的预防作用，特别是针对医务人员和与感染者密切接触的人员等高危人群，能提供即时且长期的保护作用。”张林琦表示。

如今，新冠疫苗已经实现全面接种，这会否令新冠抗体药物的价值被极大压缩？

对此，张林琦的看法是，目前全球都尚处在新冠疫苗使用的初期，对其保护能力和抗毒株突变的能力也都在观察和学习当中。“相比疫苗，中和抗体则是一个及时有效，马上就能发挥抗病毒作用的药物，在新冠的防治中，它可与疫苗形成有效补充，两者缺一不可。”

03 变异株全覆盖

一个奇妙的巧合是，2020年年初，深圳市第三人民医院的研究团队从康复病人血清中筛选出了抗新冠病毒单克隆抗体及其编码基因，而一年之后，据此研发出的鸡尾酒药物又正好应用在该院病人的身上。

据悉，在2021上半年，鸡尾酒组合疗法的海外II期实验结束后，其安全性和有效性都得到了印证。而此时，恰逢广东疫情爆发，对于部分患者，当时几乎没有针对性的药物。

危急时刻，考虑到此次广州、深圳的部分新冠患者感染的是首先在印度及英国发现的变异株，在紧急情况下，经过各方专家的严谨评估后，广州部分医院和深圳第三人民医院开始对部分患者使用这一鸡尾酒组合疗法，最终在多方的共同努力之下，患者的情况逐渐转好，甚至有些重症患者摘下了呼吸机，从肺部影像来看，患者病灶也有明显消退，且没有发现明显的副作用。

这一结果证明了抗体鸡尾酒的效果和价值，也极大鼓舞了该药的研究者们对未来的信心。

张林琦称，目前他对于全球III期的试验结果充满期待。“临床试验越往前走，面对的挑战也越大，只有经历这些考验，才能最终证明其安全性和有效性，最终达到上市的要求，为一线的救治和预防提供医学干预手段。我们对III期受试者的安全性和有效性有很大的期待。”

不可否认的是，虽然疫情变得越来越可控，但不断变异的病毒也正在向全球的疫苗和新冠药物研发提出更高挑战。

6月25日，美国卫生与公共服务部（HHS）宣布将停止分发礼来和君实的新冠中和抗体鸡尾酒。

而之所以做出这一决定，是因为该抗体鸡尾酒对美国的巴西突变株（P.1）与南非突变株（B.1.351）没有中和活性。

2020年，礼来的中和抗体药曾为公司贡献了8.71亿美元销售额，今年一季度再度贡献了8.1亿美元销售额。

张林琦承认，突变株对中和抗体药的研发来说，在全世界都是一个严峻的挑战，一旦病毒的抗体识别位点发生改变，这个中和抗体也将失去效力。在此次的新冠病毒抗体的评估和筛选中，在HIV和冠状病毒领域多年的研究经验，为张林琦团队提供了重要的指导和宝贵借鉴，让他们从开始就将新冠病毒变异的可能性考虑到抗体组合药物的设计中。目前多方数据显示，再生元、VIR/GSK和腾盛华创的中和抗体药仍对这两个突变株保持着中和活性。

“做新冠病毒研究之前，我在HIV领域里的研究已经有几十年。艾滋病毒的变异程度要远远大于新冠病毒。但在新冠中和抗体筛选的过程中，我们第一时间就确定了联合用药的抗体鸡尾酒的策略。这一过程中，我也有过忐忑，担心新冠病毒会像艾滋病毒一样，因为发生突变而导致抗体失活。不过目前通过体外的一系列评估，包括NIH独立委员会和国际上其他实验室的独立评估，BRII-196 和BRII-198保持了对突变株的全覆盖，这一定程度上证明了鸡尾酒策略的前瞻性和正确性。”

但张林琦也直言，如果新冠病毒持续发生变异，会造成更多的抗体失活，那时形势将不容乐观。

“届时我们会考虑调整策略，比如筛选一些突变不是很频繁的病毒区域的抗体，使这些抗体能够保持较长的活性，我将之称为广谱中和抗体。这一年多以来，我们已经手握上千个抗体，经过系统评估，已经获得更有广谱性和针对性的抗体，做了必要的储备，为患者提供持续的保护作用，这也就是所谓的魔高一尺，道高一丈吧。”

在张林琦看来，一年多的时间里，让他印象深刻的不止是参与了新冠抗体药物的研发，我们国家在此次全球抗疫中的表现，也让他感佩。

“整个疫情中，中国的公共健康治理与执行能力是极其出色的，面对一个新发突发的大规模国际流行传染病，用如此短的时间就将其遏制住，是非常难得的。这也为我们后续的疫苗、抗体药物研发和其他医疗干预手段的研发赢得了宝贵时间。在新冠临床研究的技术路线、布局和操作策略上，我们这次和发达国家比肩前行，这使我们可以快速高效地参与到全球抗击疫情中来。”张林琦评价称。

不过他也同时指出，我们的基础研究和临床研究尚薄弱，仍需要从整体上提高科技力量。在原始创新、转化机制、激励政策、监管审评、紧急使用和有条件上市等重大环节上，都有不少的提升空间，特别对于创新技术平台和创新技术理念，应该有更大的支持力度和包容空间，才有可能全面推动原始科学创新转化的提效增速。

“在抗体药物研发领域，对创新技术和创新产品的需求一定越来越大，越来越迫切。我们不仅仅要保障抗体药物安全性和有效性，还要大大提高其时效性和可及性。只有这样，我们才能真正发挥科技创新的力量，实现人类命运共同体的宏伟目标，为中国人民和世界人民的健康福祉保驾护航。”张林琦称。