6月29日，先声药业宣布与德国Vivoryon 公司达成合作，在大中华区开发和商业化靶向神经毒性淀粉样蛋白 N3pE (pGlu-Aβ) 的阿尔茨海默病 (AD) 治疗药物。先声药业自此成为阿尔茨海默病这一巨大市场的入局者。

热议不断，背后是巨大的市场机遇

自6月初美国FDA加速批准Biogen公司新药aducanumab后，AD就迅速成为整个医药圈讨论的话题，对aducanumab的获批是否合理也是众说纷纭。随后不久的6月24日，礼来宣布其新药Donanemab获得FDA的突破疗法认定，并计划使用加速批准通道，消息甫一传出，当日礼来股价应声飙升。

尽管争议不断，但资本市场立竿见影的热烈反应，也反映出了AD这一巨大蓝海市场无与伦比的潜力和吸引力。在数量众多的患者对面，是严重缺乏有效药物，几近束手无策的现状。

注：目前中国AD患者人数1100万，预测2028年将超过1700万

茫茫黑夜中，哪怕出现一盏微小的灯，也会成为人们簇拥的对象。因此，FDA在面对有关aducanumab的质疑中，也颇为无奈的表示：通过合理推断，可能预测淀粉样蛋白斑块的减少对患者具有临床受益。FDA的这次冒险，到底是名垂青史，还是事与愿违，恐怕要等到历史来评论了。

谁会成为下一个领跑者？

收益与风险并存，抢跑是必然之举，毕竟谁能率先布局，谁就能尽早为患者带来收益，占领诱人的巨量市场。礼来、卫材、辉瑞、强生都在加速锚定AD创新药研发。

先声药业这次成为最早引入AD创新药管线的国内企业，也在预料之中。自2020年上市以来，先声药业在中枢神经市场消息不断，例如治疗脑卒中新药先必新在进入医保后业绩喜人，快速推进“先必新”舌下片，扩展AQP4靶点治疗脑水肿等等，这些动作都在不断印证着先声“对脑卒中单病种、全病程覆盖，逐步拓展至AD等高挑战方向”的布局逻辑，正在形成具有特色护城河的神经领域产品矩阵。

先声本次与Vivoryon合作，在大中华区开发及商业化的两个产品，分别是直接作用于毒性淀粉蛋白N3pE的 Varoglutamstat (PQ912)，以及单克隆N3pE抗体PBD-C06，如开发成功，达成销售里程碑，该交易金额将达5.65亿美元（同时Vivoryon将有权收取2位数的销售提成）。

荆棘丛生，但似有希望在前

阿尔茨海默症新药研发如此艰难，与疾病成因不明，无客观有效的病情评价标准，巨大的投入和漫长的观察等诸多原因有关。

人们对阿兹海默症的成因至今仍知之甚少。对其研究迄今已过百年，但是在1980年代才识别了两种关键生物标志物(biomarker)：β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)和τ蛋白(Tau)。

Biogen的Aducanumab就是一款针对β淀粉样蛋白靶点的药物，机理是通过激活免疫系统，直接将已经沉积的蛋白清除出患者大脑。

但今天流行的科学观点认为，导致阿尔茨海默病早期病理改变的不是斑块，而是可溶性Aβ聚集体，称为Aβ寡聚体。最近的研究表明，高神经毒性可溶性Aβ寡聚体的形成是由一种pGlu-Aβ引发的。

礼来的Donanemab即是一种靶向Aβ特定形式的抗体，即N端第3位焦谷氨酸化的Aβ，简称N3pGlu-Aβ（N3pE-Aβ，Glu可简写为E），从而阻止新生高毒性的Aβ寡聚体的生成。这种N3pE-Aβ更容易聚集，存在于阿尔茨海默病淀粉样蛋白沉积物中。其TRAILBLAZER-ALZ（NCT03367403）II期研究结果显示，Donanemab达到了试验的主要终点，即阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）从基线到76周的变化，相对于安慰剂，治疗组患者综合指标的下降降低了32％，这在统计学上具有重要意义，因此该药也获得了FDA突破性疗法的认定。

N3pE-Aβ靶点或可成为突破关键

Donanemab在II期临床试验中的积极进展无疑是对阿尔兹海默症药物研发的巨大提振，在一个反复失败的领域，N3pE-Aβ靶点给人们带来了难得的一线希望。

这次先声与Vivoryon合作的Varoglutamstat与礼来Donanemab靶点一致，也作用于N3pE-Aβ。与大分子Donanemab不同的是，Varoglutamstat是一种高特异性小分子药物QPCT抑制剂，针对AD的形成和发展的三个重要特征，通过抑制N3pE-Aβ形成酶谷氨酰基环化酶(QPCT)，从而减少高毒性、更易聚集的N3pE-Aβ的产生。同时，抑制CCL2介导的神经炎症和tau病理。

小分子的成本和顺应性方面的优势，使得Varoglutamstat可以在未来AD治疗中的单药治疗以及联合用药发挥巨大的作用， 包括和Biogen，礼来，卫材的抗体联用。据悉，Vivoryon在谷氨酰胺环化酶抑制剂领域拥有全球大多数的专利。

Varoglutamstat在阿尔茨海默病的动物模型中显示了治疗效果。一项针对年轻和老年健康志愿者的第一阶段研究结果显示，剂量依赖的脑暴露达到了在脊髓液中测量到的高度的QPCT抑制。在IIa期研究中，也证明了其安全性、耐受性和有效性，其有望成为AD领域高潜力药物之一。

结语

无论是FDA以“争议之手”有条件批准Aducanumab上市，还是Donanemab获突破性疗法认定，都宣告这AD领域已进入加速车道。我们期待着前仆后继的研发者们，有朝一日能攻克这一为人类带来巨大负担的疾病。