设计审核概念与益处

设计审核是贯穿于制造系统的整个生命周期中，对规范、设计、设计开发和持续改进变更进行有计划的和系统的评审。

▷必须应用QbD质量源于设计的概念，以确保质量属性和要求在形成特性说明和设计过程中被设计。设计和相关的可接受标准的关键方面要记录。
▷确保生产系统适合其用途，不仅仅依赖于安装后的查证，还要通过贯穿整个系统生命周期里的计划和设计审核与确认来完成。

设计审核的作用和益处：

▷保证所提出的设计内容能够符合URS中所规定的要求；
▷保证所提出的设计意见能够最大程度降低对产品质量/患者安全性的风险；
▷保证设计健全并能可靠运行，而且其性能情况可以被通过文件记录下来；
▷保证设计充分遵循现行法规指南（FDA、EMA、NMPA、PIC/S/、WHO等）要求；
▷保证节省项目生命周期综合费用（通过价值工程审核）。

设计审核位置

结合ASTM E2500-13及需求传递衰减模型，设计审核处在“理想”（符合预定用途的虚设状态）与“现实”（确证交付的实物状态）之间，也处在制药企业（需求）与供应商（技术说明与设计）的过渡阶段，起到非常重要的承上启下作用，如果设计审核这座桥梁不能架设完成，那么“理想”和“现实”将会相去甚远。

设计审核流程

参考来源：ISPE C&Q第二版

设计审核要点

如下从产品信息、厂区、生产车间、公用工程、仓储系统、QC系统六个方面进行设计审核要点阐述（包括不限于所列信息）。

产品信息

单一产品，还是多种产品？
产品的剂型、批量、年产量等。
产品的预期用途。产品工艺：口服、最终灭菌、非最终灭菌？
产品是否具有危害，如抗生素、激素、细胞抑制剂、卡介苗和结核菌素等。应该结合产品的危害性水平，如SDS中有关数据来进行考虑。
是否有需处理的危害产品的清单？
是否生产任何非药品？
生产是阶段性生产还是连续生产？主要控制策略如何？
涉及生物安全的产品，是否对生产品种的生物安全进行评估？

厂区

现场位置：风向、气候对厂房排布的影响；现场应避免外部环境或对其他附近活动造成的污染。
总布局：各单体建筑均在其功能区内有序合理， 避免分期建设时破坏原功能分区；行政办公用房应设置在非生产区；生产车间及与生产有关的辅助用室应布置在生产区内；产生有害物质的建筑（部位） 与环境质量较高要求的有较高洁净要求的建筑（部位） 应有适当的间距或分隔。
厂区内各种设施的合理布置，实现防止或减少废气、废水、噪声及固体废物对厂外环境的影响。
厂区和厂房内人物流走向应合理，不得相互妨碍。
消防通道和紧急集合点。
管线设置：污水管网、雨水管网、消防管网、动力管网、通信管线等的设置应配合厂区布局和未来规划的要求。
虫害控制措施：厂区应有有效措施防止昆虫或其他动物进入措施，措施的设置应结合药品具体的工艺和物料特点。
工厂餐厅的设置。
洁净厂房位置：应在环境清洁、人流和物流不穿越或少穿越的地段；应远离厂区内交通频繁道路；洁净厂房尽量远离对大气污染较重的设施。
绿化带：洁净厂房周围应不种植产生粉尘、花絮等对大气有不良影响的植物。

生产车间

工艺布局：应按照生产流程要求做到布置合理、紧凑，有利于生产操作。还应考虑工艺区的可视度。
洁净区布局：空气洁净度相同的房间或区域相对集中；空气洁净度高的房间面积合理布置；不同空气洁净度房间之间相互联系应有防止污染措施，如气闸室或传递窗等。
关键流型：人流、物流、废物流等途径，应避免不同品种药品的成分相互干扰、污染，或是因不恰当的流向，让洁净级别低的生产区域的污染物传入洁净级别高的生产区域而造成污染。
操作空间：操作间是否有足够的面积和空间，应避免因场地拥挤而造成操作失误的风险。
无菌产品：设计时应考虑以下方面：高风险操作区（如无菌配制和灌装）应采取嵌入式设计，在其外部设置保护区域，人员经过更衣控制，物料和部件则需要经过必要的淸洁灭菌后方可进入无菌操作区域，使外界对无菌环境的影响降到最低。
虫害控制：车间布局是否包含虫害控制设施。
信息化与自动化：审核信息化与自动化策略，符合计算机化系统、电子记录&电子签名及数据完整性相关法规指南要求。
清洗、灭菌与灭活：审核清洗、灭菌、灭活策略是否能够降低和控制交叉污染及生物安全风险；个人防护设备（PPE）的再利用进行了控制，以充分保护其免受再污染，并防止其成为交叉污染的来源？
其他：是否有足够的值班室、人员休息及更衣场所？是否有合理的维修间？

公用工程

HVAC与洁净室：洁净级别/温度/湿度/气流方向/缓冲间/压差/新风、送风及回风/墙板、地面及门窗/照明/通讯设施/室内管线、地漏/厂房清洁消毒方式。
洁净公用系统（水与纯蒸汽系统）：是否满足工艺与产能要求？是否在用水点对各标准的工艺用水进行监控，如理化指标，总微生物数或其他微生物限度？饮用水的来源和标准？构造材质，管道坡度，死角控制，系统排空能力微生物污染控制，储罐腾空次数，循环温度，回水流速，呼吸器与0.22μm过滤器，仪表监测控制与校准，清洗、消毒和灭菌方式等是否符合要求？
其他公用设施系统：工艺用气系统，仪表用气系统，真空系统，供电系统，制冷系统，蒸汽系统，废物处理和工艺排水系统，楼宇管理系统，环境监视系统，消防系统，视频监视系统，门禁控制系统等满足产能、工艺、安全、合规、数据完整性、能源节约等要求。

仓储系统

仓储区应有足够的面积和空间，安置设施设备、存储物料和产品、便于人员操作，与生产规模相适应，满足仓储容量需求。
仓储设计需要考虑减少存储物料和人员的运动距离，尽可能做到人流、物流分开。
仓储区要保持清洁和干燥，并有足够的空间，满足分区存放。并应区分待验品区、合格品区、不合格品区。不合格产品、回收产品以及退货药品单独、隔离存放。
仓储区应设有温、湿度监测、控制仪器仪表，并对照明、通风等条件进行控制。
仓储区应设取样室，其洁净程度应同生产环境相同。取样时应有防止污染以及交叉污染的措施。
储区应设有防虫、防鼠、防鸟类设施；还应准备防火、防水措施；接收、发放物料应有措施保护产品、物料免受不良气候的影响；不设置地沟、地漏，以免细菌滋生。
对于头孢菌素类、青霉素类、激素类、放射性药物、高生物安全风险产品应单独放置，避免交叉污染。
对于使用自动化仓储管理系统WMS、高架立体库仓库控制系统WCS、温湿度调控系统BMS、环境监视系统EMS等，审核信息化与自动化策略，符合计算机化系统、电子记录&电子签名及数据完整性相关法规指南要求。

QC系统

质量控制实验室通常应当与生产区分开。
实验室的区域是否足够，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。
实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。
必要时设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。
处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。
实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。
微生物实验室应包括相应的洁净区域和生物安全控制区域，同时应根据实验目的，在时间或空间上有效分隔不相容的实验活动。
应急冲淋器和应急眼睛冲洗器：对于经常使用强酸强碱有化学品烧伤危险的实验室建议在出口就近处设置；对于单走道两面布置的质量控制区，可在走廊的合适位置设置。

总结

设计审核必须由具备先验知识和经验的SME专业团队来完成，其核心是基于对产品和工艺的理解，避免污染、交叉污染、混淆和差错，保证法规符合性，降低产品质量风险及职业健康风险，并利于后期的使用与维护，达到项目生命周期费用投入节省与平衡的综合目的。

主要参考文献:
1.中国，药品生产质量管理规范（2010年修订）及相关附录
2.欧盟药事法规第四卷 药品生产质量管理规范及相关附录
3.FDAPart 210,Part211 ,Part11
4.ASTME2500-2013
5.FDA行业指南：预防非青霉素β-内酰胺药物交叉污染的CGMP框架， 2003年4月
6.GBZ1-2010工业企业设计卫生标准
7.GB50187-2012工业企业平面设计规范
8.GB50073-2013 洁净厂房设计规范
9.GB51133-2015 医药工业环境保护设计规范
10.GB50457-2019 医药工业洁净厂房设计标准
11.GBZT194-2007工作场所防止职业中毒卫生工程防护措施规范