从2018年开始，国家医保局先后开展了四批国家组织药品集中采购，共涉及157个品种，中选药品平均降幅53%。不论是1分钱/片的氯氮地平、还是2分钱/片的卡托普利，或者3分钱/片的二甲双胍，集采药品的中选价格一度刷新了人们对医药价格的想象。集采仿制药的有效性、安全性到底如何，通过一致性评价的仿制药与原研药是否真的临床等效？这些集采品种是否真的能够实现价宜与质优兼备，一直是业内的疑问。

今日，国家医保局正式对外发布了“集采中选药品临床疗效和安全性真实世界研究课题成果”对外释疑。

首都医科大学宣武医院张兰教授、北京医学院北京医院药学部胡欣主任、中国药科大学国际医药商学院常峰教授、国家医保局医药价格和招标采购指导中心专家组章明组长、首都医科大学国家医疗保障研究院蒋昌松副研究员出席研究成果发布会。

01 历时两年 11万患者大数据 药物实际使用情况到底如何?

为了进一步验证集采中选仿制药的疗效和安全性，国家医保局与北京市卫健委共同组织北京市20家大型三甲医院，联合开展了集采中选产品临床疗效和安全性的真实世界研究。据课题组组长张兰介绍，这次研究根据首批4+7带量采购中标药品适应症和剂型特点，重点关注了心脑血管疾病治疗（抗血小板、降压、降脂）药物、神经精神系统疾病（抑郁症、精神分裂症、癫痫）治疗药物、慢乙肝治疗药物、抗肿瘤药物、注射剂5个大类的14个品种的药品，其中不乏广受社会关注的热点药品，如治疗慢粒白血病的伊马替尼、中选价仅为0.15元/片的氨氯地平、乙肝抗病毒的一线药物恩替卡韦等。

“这一课题已经跟踪研究了2年之久，共收集了11万真实世界的患者临床数据。”张兰表示，根据医院诊疗的病人数量，每个药品的研究都纳入了几百个、乃至几千个真实世界的临床样本，张兰举例道，“各中选品种的研究样本量较大，如慢乙肝治疗药恩替卡韦有35450例，替诺福韦酯13613例，降脂药阿托伐他汀有38510例。病人数较少的抗肿瘤药样本量也达上百例，如培美曲塞182例。”

这11万真实世界临床诊疗数据病例，覆盖了北京的大型三甲医院、专科医院和社区医疗机构，数据内容包括患者诊断信息、处方信息、检查检验结果等。据张兰介绍，课题组结合各医疗机构诊疗优势特色、确定了每个品种评价的牵头负责单位，比如宣武医院负责抗癫痫药左乙拉西坦，北京大学第一医院负责降压药氨氯地平，北京大学人民医院和阜外医院分别负责降脂药阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，北京安贞医院负责抗血小板药氯吡格雷，解放军总医院第五医学中心和地坛医院分别负责慢乙肝治疗药恩替卡韦、替诺福韦酯，医科院肿瘤医院负责抗肿瘤药培美曲塞，北京大学肿瘤医院和北京大学人民医院分别负责抗肿瘤药伊马替尼两个不同适应症（胃间质瘤和慢性粒细胞白血病）等等。

为保证研究设计的严谨，课题组采用了仿制药与原研药的平行对照，以及集采政策实施前后对照，既评价仿制药与原研药相比疗效和安全性，也评价集采大幅降价后中选产品质量是否受影响，同时还对政策实施的效果进行了间接评价。

以恩替卡韦为例，通过对35450例患者数据的研究表明，仿制药恩替卡韦治疗乙肝患者方面的疗效与原研药相比无统计学差异，不良反应发生率无差异，且依从性更好。

降脂药瑞舒伐他汀钙片是第一批带量采购品种。2018年12月6日“4+7”集采中，京新药业的瑞舒伐他汀钙片成功拿下11个城市的采购份额；2019年9月24日“4+7”扩围中，海正药业、正大天晴、诺华旗下山德士3家中标。研究结果表明，瑞舒伐他汀的血脂达标率和降血脂百分比与原研药相比无统计学差异。

虽然病人数较少，但抗肿瘤药培美曲塞的样本量也达到了182例。研究结果表明，培美曲塞仿制药与原研药相比，客观缓解率无统计学差异。

因电影《我不是药神》走红的伊马替尼仿制药研究结果显示，伊马替尼仿制药的无复发生存、无进展生存等指标与原研药相比无统计学差异。同时，仿制药与原研药相比，不良反应也无统计学差异。

伊马替尼原研药物由诺华公司开发，胶囊剂型和片剂均于2001年获得FDA批准，2002年4月胶囊剂型进入中国市场，片剂于2004年12月在国内获批。2013年，豪森首仿昕维上市，2018年7月5日，江苏豪森收到了CFDA签发的伊马替尼片《药品补充批件》，成为国内首家通过一致性评价的企业。2018年4+7城市药品集中采购，江苏豪森药业的甲磺酸伊马替尼片中标。2019年集采扩围中，正大天晴和豪森药业中标。

显然，经过近两年的研究，大量的真实世界数据已经初步证实了，这14个通过一致性评价的仿制药与原研药在临床上具有等效性。

对于“集采中选药品临床疗效和安全性真实世界研究”是否具有延续性，张兰认为，随着这14个品种药物研究结果的公布，对后续开展其他类型药物具有示范作用。“比如降糖药、抗生素、PPI质子泵抑制剂、注射剂，都有可能在未来开展集采中选药品的临床疗效与安全性真实世界研究。”

国家医保局也表示，探索并初步建立了集采药品临床疗效和安全性的评价模式，具有可推广性。后续可进一步完善指标和评价体系，继续扩大集采中选仿制药疗效和安全性评价至更多品种、更广泛地区、更长期用药，保障人民群众享受质优价宜的药品。

02 补齐临床等效数据空白 加速原研替代

其实，对集采产品质量本身已有较多的门槛限制。

例如：参与的产品必须通过一致性评价；申报品种在药品集中采购活动前两年内不存在省级 (含)以上药品监督管理部门质量检验不合格情况(其中仿制药的不合格情况指通过国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价上市后的不合格情况)。

在抽检或飞行检查中发现中选企业严重违背在申报材料中作出的承诺，经有关部门认定情节严重的将被列入“违规名单”，一旦中选企业列入“违规名单”的，取消该企业的中选资格，同时视情节轻重取消上述企业或品种在列入“违规名单”之日起 2 年内参与各地药品集中采购活动的资格。

例如第二批集采品种之一的注射用紫杉醇，中标企业之一的新基（费森尤斯卡比产），在一次常规的境外生产检查中发现不符合我国GMP标准，被暂停进口销售。根据全国药品集采文件的规定，新基将无法满足第二批集中采购的供应，且未来两年或将无法进行我国药品集中采购申报。

但是当集采之后产品价格下降，患者仍有多重顾虑，患者的获得感仍有待加强。

常峰在会上表示，此次张兰教授团队对集采药品的临床疗效和安全性进行了长达两年的真实世界研究，该项研究历史意义重大，结果显示集采的中选仿制药，不仅与原研药生物等效，也是临床等效，促进了我们国家原研替代进程，增强了对国产仿制药的信心，也让国家进一步推进集采更加有信心。

目前，用高质量的仿制药替代高价格原研药已经是国际惯例，并且我国自2016年正式启动仿制药质量和疗效一致性评价，以及2018年启动的集采要求参与产品必须通过一致性评价，加速了原研的替代过程。但是由于长期的用药习惯，仍有一部分患者对原研药有迷信和仰视的心理，民众对仿制药质量担忧一直存在，即使已经通过了一致性评价的仿制药仍难以用起来，一定程度上影响了专利药的替代进程。

例如个别患者对个别品种仍有在质疑，仿制药疗效不好，例如集采之前吃一片药就行，集采后要吃两片才能达到效果，还存在不良反应的问题。

对于这种现象，蒋昌松表示，首先是一个概率问题。此次这项研究证明仿制药原研药，安全性一致性、临床一致，或者说叫临床无统计学差异，并非证明仿制药对每一个患者都有完美的效果，对每一名患者都没有不良反应，它有一定的概率存在，即使是原研药也同样不能保证对每一名患者都有完美的效果，没有不良反应，这是由患者个体差异决定的。

其次，也存在心理心理学的影响。患者在用药的过程中存在着品牌效应，具有安慰剂效应。对于患者而言，要接受集采新中选的新企业品牌或者新产品包装，仍需要适应。

中国的患者有权用上质优价宜的药品，蒋昌松在会上呼吁，广大的患者和医务人员要打破对原研药的迷信，公正公平客观的看待仿制药，不要一直对原研药抱有迷信、仰视或超国民待遇的理念，为国内仿制药创造良好的市场环境。

集采药品以通过一致性评价为前提，进入集采并中选后，真实世界的研究数据证明过评仿制药与原研药在临床疗效与安全性没有显著性统计学差异，对于中选药品的临床疗效与安全性进行证实，补齐了此前真实数据的空白，在证据链上形成了闭环，对集采工作进行强有力的支撑。

03 保证药品质优价宜，监管方、生产方应如何做？

海量的、真实的临床数据证实我国集采中选仿制药是有效的、安全的，和原研药没有临床应用区别，是医生和患者都可以放心选择和使用的。随着集采走向常态化，如何保障集采中选药品质量安全、严守药品质量安全底线，做到中选药品“质优价宜”，是摆在各级药品监管部门、中选药品持有人、生产企业面前的重要问题。

今年1月，国务院办公厅印发的《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》中，明确提出，国家药监局将集采中选药品质量监管纳入年度重点工作任务。

为做好集采中选药品质量监管工作，国家药监局药品监管司曾于5月组织召开集采中选药品监管工作专项推进会。会议中提出，药品上市许可持有人应按照《药品管理法》等法律法规要求，落实药品质量安全的主体责任，确保持续合规生产经营。

对处于药品供给端的制药企业来说，生产合格的、高质量的仿制药，也将加速仿制药对原研药的替代。那么，药品上市许可持有人应该如何严守质量底线？

首先是严格生产管理。持有人应持续完善质量管理体系和质量保证体系，严格进行原辅料供应商审核、严格进行原辅料质量把关；严格按照核准的处方工艺组织生产；严格落实记录与数据管理要求，做到数据真实、准确、完整、可追溯。

其次是要强化变更控制。持有人应当建立变更控制体系、加强变更研究管理。对于中选药品的各类变更，持有人应当进行充分的研究科学研判其变更前后的质量和疗效的一致性；特别是备案类和审批类变更，持有人必须严格执行变更管理要求。

第三是从严放行把关。持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品进行产品检验和记录审核，经质量受权人签字后方可放行。

最后是落实全过程责任。持有人按照药物警戒制度有关要求，建立完善药物警戒体系，主动收集上报、分析评价药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施；应当建立药品质量安全事件应急预案，主动防控质量风险；应当落实产品供应保障责任，严格执行药品停产报告工作要求；应当建立完善信息化追溯系统，收集全过程追溯信息，保障中选药品在流通环节中全过程可追溯。此外，持有人还应当理性报价，维护行业有序竞争的秩序和可持续发展的环境。

对于各地药品监管部门而言，要将中选品种纳入重点监管范围，建立监管台账，加强监督检查，特别是聚焦超低价中标或者降价幅度大的品种，以及中选后变更原辅包供应商、生产场地、生产工艺和批量等品种，加强监督管理和风险防控；要综合运用监督检查、抽检监测、稽查办案、投诉举报等监管手段，督促企业持续合规生产，不断提升质量管理能力；还要创新监管方式，运用信息化手段，加强与医保、卫健等部门协作，提升监管效能，依法打击违法违规行为，坚守中选药品质量安全底线。

各地也在积极探索，进一步保证集采药品质量。

今年5月31日，四川省深化医疗保障制度改革新闻发布会上，四川省药监局副局长何珣表示，在保障集采中选药品质量安全方面，四川省将集采中选企业、品种列为监管重点，采取“一企一档、一品一策”的监管模式，对中选企业和品种每年至少开展一次质量体系全覆盖监督检查，全面检查企业质量管理体系运行情况，重点检查原辅料来源合法性、实际生产工艺的一致性、生产检验数据真实性以及关键生产环节的控制情况等，确保企业生产过程持续合规。据了解，四川省自2017年开始启动仿制药一致性评价工作，已有45家企业的100个品种、169个药品批准文号通过仿制药质量和疗效一致性评价，品种数量居全国第5位。

随着第五批集采开标在即，未来集采对于药品质量的要求将进一步提高。