乳腺癌是全球女性癌症相关死亡人数最多的癌症类型。乳腺癌是异质性恶性肿瘤，根据雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）（统称为激素受体（HR））以及人类表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2）的状态分为不同的亚型。HR和HER2的状态决定了患者药物治疗的选择。

目前的治疗现状

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HER2阳性乳腺癌

大约20％的乳腺癌属于HER2阳性。曲妥珠单抗/trastuzumab（赫赛汀，罗氏公司）是第一种被批准用于HER2药物（1998年）。从那时起，FDA已经批准了多种靶向HER2药物，包括帕妥珠单抗/pertuzumab（Perjeta，罗氏），曲妥珠单抗—恩坦辛/trastuzumab emtansine（T-DM1；Kadcyla，罗氏），拉帕替尼/lapatinib（Tykerb/Tyverb，诺华），来那替尼/neratinib（Nerlynx，Puma），trastuzumab deruxtecan（Enhertu，第一三共/阿斯利康），妥卡替尼/tucatinib（Tukysa，Seagen/辉瑞）和margetuximab（Margenza，MacroGenics）。

曲妥珠单抗加化疗，联合或不联合帕妥珠单抗是早期乳腺癌的辅助治疗或新辅助治疗标准。曲妥珠单抗—恩坦辛和来那替尼是辅助治疗的选择。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合化疗是一线治疗，曲妥珠单抗—恩坦辛是转移性疾病治疗的二线治疗标准。然而，trastuzumab deruxtecan（于2019年批准），妥卡替尼加曲妥珠单抗和卡培他滨，来那替尼加卡培他滨和margetuximab加化疗（均于2020年获得批准）开始侵蚀曲妥珠单抗—恩坦辛和曲妥珠单抗处方市场。trastuzumab deruxtecan也正在作为新辅助治疗后应用的评估，并且妥卡替尼联合曲妥珠单抗—恩坦辛正在用于接受曲妥珠单抗治疗和紫杉醇治疗的晚期或转移性疾病患者的评估。

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HR阳性/HER2阴性乳腺癌

早期乳腺癌通过激素疗法治疗，通常生命可持续5-10年。中度和高危疾病患者也可以在激素治疗之前接受化学疗法。转移性疾病的一线治疗标准是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂——哌柏西利/palbociclib（Ibrance，辉瑞），ribociclib（Kisqali，诺华）或阿贝西利/abemaciclib（Verzenio/Verzenios/Virginio，礼来）——联合内分泌治疗。这些疗法在2015–2017年获得了FDA的批准，并已获得标签适应症扩展；在后期试验中也对该类药物作为早期疾病的辅助治疗进行了评估。例如，评估阿贝西利关键性monarchE临床试验已达到其无浸润性疾病生存期(IDFS)主要终点。

在2019年，FDA批准了PI3K抑制剂alpelisib（Piqray，诺华）用于内分泌治疗进展后发生PIK3CA突变（约40％患者）的晚期或转移性疾病。依维莫司/everolimus(Afinitor，诺华）联合依西美坦也是HR阳性/HER2阴性复发性疾病的治疗选择。

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三阴性乳腺癌

在2019年，PDL1抑制剂阿替利珠单抗/atezolizumab（Tecentriq，罗氏）与纳米白蛋白结合型紫杉醇/nanoparticle paclitaxel（Abraxane，新基）组合获得FDA加速批准用于PDL1阳性（约40％患者）晚期或转移性疾病。阿替利珠单抗的批准基于Ⅲ期试验（IMpassion130）的无进展生存数据。但是，在2020年8月，另一项试验（IMpassion131）中，阿替利珠单抗（加紫杉醇）作为主要共同终点未能达到无进展生存期终点，该试验与IMpassion130中的人群相同。阿替利珠单抗的其他Ⅲ期试验还处于早期三阴性和HER2阳性疾病中。

FDA于2020年11月批准了PD1抑制剂帕博利珠单抗/pembrolizumab（Keytruda，默沙东）联合化疗，用于治疗表达PDL1的局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者，批准基于KEYNOTE-355试验。默沙东还提交了该药补充生物制品许可申请，该申请涉及帕博利珠单抗用于治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）的患者，并联合化疗作为新辅助药物（术前）治疗，然后在手术后继续作为单一药物作为辅助（术后）治疗，FDA处方药使用费法案（PDUFA）日期为2021年3月29日，不过在当天，默沙东却收到了FDA的完整回应函（CRL）。该申请基于pCR数据和Ⅲ期KEYNOTE-522试验的无事件生存期（EFS）中期结果，该试验正在继续评估EFS。之前，FDA肿瘤药物咨询委员会以10-0投票要求KEYNOTE-522试验提供更多数据才会通过监管决定。下一个中期分析将在2021年第三季度进行。此外，帕博利珠单抗还在对早期ER阳性/HER2阴性疾病评估中。

两种聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂也被批准用于化学疗法先前治疗，BRCA1/2胚系突变，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。三阴性（15％）和HR阳性/HER2阴性（3-4％）乳腺癌中BRCA1/2突变的患病率较低。奥拉帕尼/Olaparib（Lynparza，阿斯利康）和他拉唑帕尼/talazoparib（Talzenna，辉瑞）均于2018年相续获得FDA批准上市，奥拉帕尼用于高危BRCA1/2突变的HER2阴性疾病的辅助治疗也在评估中。

Sacituzumab govitecan（Trodelvy，Immunomedics）是靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的抗体-药物偶联物（ADC）。根据单臂II期临床试验，该药于2020年获得FDA加速批准用于三线和以上转移性三阴性乳腺癌，目前正在进行验证性的Ⅲ期（ASCENT）试验。Sacituzumab govitecan用于治疗晚期或转移性HR阳性/ HER2阴性疾病（TROPICS-02试验），以及早期HER2阴性疾病（无论HR状况如何）（SASCIA试验）也处于Ⅲ期临床试验中。

新兴疗法来袭

乳腺癌领域处于晚期阶段的管线多种多样，涵盖了在各种治疗适应症环境中已批准的药物类别和新的作用机制（包括AKT和CXCR4抑制剂）（表1）。



曲妥珠单抗duocarmazine（Byondis）是一种靶向HER2的ADC，正在进行用于先前接受治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌（TULIP试验）评估。PD1抑制剂纳武利尤单抗/nivolumab（Opdivo，百时美施贵宝/小野制药）正在开发用于早期未治疗高风险ER阳性/HER阴性乳腺癌（CheckMate 7FL试验），并正在进行Ⅲ期试验（KEYNOTE- 756）。

两种AKT抑制剂正在研发中，用于晚期和转移性乳腺癌。ipatasertib（罗氏）联合化疗目前正在评估使用（IPATunity170）或不使用（IPATunity130）阿替利珠单抗作为联合治疗三阴性疾病的一线治疗药物。但是，IPATunity130试验的主要结果未能证明ipatasertib与紫杉醇联用的临床益处。Ipatasertib联合哌柏西利治疗HR阳性/HER2阴性的疾病（IPATunity150）也正在评估中。另一种AKT抑制剂capivasertib（阿斯利康）用于三阴性（CAPItello290）和HR阳性/HER2阴性（CAPItello291）疾病也正在评估中。

Balixafortide（Polyphor）是一种CXCR4抑制剂。该药与艾日布林/eribulin（Halaven，卫材）联合用于治疗HER2阴性的复发性或转移性乳腺癌正在评估中。PARP抑制剂Veliparib（艾伯维）用于HER2阴性但BRCA1/2突变的肿瘤患者也在开发中。与批准的PARP抑制剂不同，Veliparib正在进行其联合化学疗法的评估中。两种针对先前接受治疗的ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的激素疗法正处于关键性试验中：Elastestant（Radius Health）和Lasofoxifene（Sermonix Pharmaceuticals）。处于晚期开发中的其他药物包括PI3K抑制剂和靶向Globo H疫苗（表1）。

两种口服紫杉烷新药遭拒

3月1日，Athenex公司发布公告表示，FDA已经就该公司的转移性乳腺癌疗法——口服紫杉醇+Encequidar的新药上市申请（NDA）下发完整回应函（CRL），拒绝该疗法上市。拒绝的主要原因是FDA担心相比静脉注射紫杉醇，口服紫杉醇可能会增加中性粒细胞减少相关后遗症的安全风险。

3月22日，Odonate Therapeutics公司宣布终止新型紫杉烷类化合物tesetaxel的开发。Odonate表示，根据FDA在pre-NDA会议上的反馈，tesetaxel的临床数据不太可能支持该产品获得FDA的批准。

激战发达市场

2019年，七个主要发达国家（美国，法国，德国，意大利，西班牙，英国和日本）乳腺癌药物市场总计202亿美元，主要是靶向HER2或CDK4/6的疗法的销售（占销售额的68％）。在2019-2029年期间，该领域主要药物曲妥珠单抗和哌柏西利将会遭受到仿制药（生物类似药）的竞争，但是乳腺癌市场预计每年将增长9％，达到477亿美元（图1）。CDK4/6抑制剂的陆续上市和广泛使用以及其他2019年或2020年批准的疗法（trastuzumab deruxtecan，妥卡替尼，margetuximab，阿替利珠单抗，帕博利珠单抗，alpelisib和sacituzumab govitecan）将推动乳腺癌市场快速增长。

到2029年，以CDK4/6和HER2为靶向的药物预计将保持其在乳腺癌销售中的份额（73％），分别贡献约200亿美元和150亿美元。trastuzumab deruxtecan有望成为最畅销的靶向HER2的药物，因为该药有望广泛用于HER2阳性，HR阳性/HER2阴性和三阴性的癌症，并且治疗时间长。预计两种CDK4/6抑制剂（阿贝西利和ribociclib）对早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌的标签扩展也将推动销售额增长，到2029年将增加到140亿美元（占药物类别销售额的69％），其中阿贝西利贡献了130亿美元的销售额。

进入乳腺癌市场的新药，为三阴性和HR阳性/HER2阴性的患者提供多样化的治疗选择。但是，某些疗法的销售将受到其生物标记物人群和较小的后线用药人群的批准，以及已上市和新兴疗法的激烈竞争的限制。


图片参考文献：Nat Rev Drug Discov.；各公司官网等