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陈生弟教授谈帕金森病的诊疗现状和最新进展
发布时间: 2021-04-13     来源: 医谷

每年的4月11日是世界帕金森病日。帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病,我国65岁以上人群帕金森病的患病率为1700/10万[1],与西方国家相似。由于我国人口基数大,因此,帕金森病患者群体庞大。同时,随着我国的老龄化进程加快,帕金森病的发病率也不断升高。预计到2030年,我国将有500万例帕金森病患者[2],给家庭和社会都带来沉重的负担。

这些症状不容忽视,当心可能是帕金森病

帕金森病的发生与中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡有关,多种因素与其发病机制相关,包括遗传因素、环境因素、神经系统老化等。

提起帕金森病,很多人的第一印象是“抖”,但实际上“抖”只是症状之一。“临床上2/3的患者会抖,此症状能够提醒患者就诊,但也有1/3的患者不抖,甚至终身不抖,这也是部分患者没有及时就诊的原因之一。”中国医师协会帕金森及运动障碍专业委员会主任委员、上海交通大学医学院附属瑞金医院神经病学研究所所长、神经内科主任陈生弟教授说道,“除了抖之外,帕金森病另一个重要症状是动作迟缓,比如身体一侧不灵活、动作笨拙、走路时摆臂减少、下肢拖步、行走前冲、小碎步,这些均是帕金森病的早期运动症状。”


陈生弟教授

除了运动症状,帕金森病的非运动症状也非常突出,包括嗅觉减退、夜间惊叫及拳打脚踢、不明原因的便秘、抑郁和焦虑。陈生弟教授表示,非运动症状可能会早于运动症状前出现,此前患者和医生并没有将这些症状与帕金森病相联系,如今随着疾病认知的提高,这些症状对于帕金森病的早期发现也起到了预警作用。

由于帕金森病的早期症状往往被误认为是老年人的正常衰老现象,且帕金森病在临床表现上与很多疾病极为相似、不易辨别,这导致早期帕金森病患者的就诊率较低,误诊率也较高,因此,需要进一步提升患者和临床医师对帕金森病症状的正确认知。

帕金森病的治疗关键在于改善症状的同时控制并发症

目前尚无完全治愈帕金森病的方法,但利用综合治疗手段能够改善症状、延缓疾病进展,显著提高患者的工作能力和生活质量。其中药物治疗作为主要的治疗手段,在帕金森病的全程治疗中发挥着举足轻重的作用。

帕金森病早期时,药物治疗疗效显著而持久,患者仿佛又回到健康的状态,这个时期被称为“蜜月期”,一般可维持3~5年。但随着病程的进展,运动并发症会逐渐出现,一是症状波动,即药物治疗出现疗效减退,作用持续时间缩短,称为“剂末现象”,以及每天多次突然的症状波动(运动改善与运动减少两种状态之间切换)的“开-关”现象;二是僵硬等原有的运动症状有所改善,但却出现了其他运动障碍,如不自主的肢体扭动、撅嘴等,即“异动症”。

运动波动是帕金森病治疗过程中最常见的运动并发症,也是帕金森病患者致残的主要原因,因此控制运动波动至关重要。陈生弟教授表示,若发生剂末现象,一是增加左旋多巴服药次数;二是用长半衰期的药物延长作用时间,达到关期缩短、开期延长的目的;三是加用酶抑制剂,如恩他卡朋、司来吉兰、雷沙吉兰等,以延长药物作用的时间。对于异动症,循证医学证据表明添加金刚烷胺可能有助于改善,其次也可使用神经安定剂氯氮平。

此外,不同类型的异动症处理方式也不同。“若是剂峰异动症,说明药物作用过强,减少左旋多巴剂量即可改善;若是剂初异动症,可使用美多芭类药物,能够见效快,数十天后使用缓释片;若是剂末异动症,可以使用长半衰期的药,如多巴胺受体激动剂的缓释片,可延长作用时间。若药物治疗效果都不太理想,还可以采用脑深部电刺激(DBS)手术治疗。”陈生弟教授补充道。

陈生弟教授指出,药物治疗的目标是改善帕金森病运动和非运动症状,提高生活质量的同时避免药物治疗带来的并发症、副作用,达到治疗作用和副作用之间的平衡点,这在病程早期比较容易,但到了中晚期随着患者服用的药物种类增多和剂量增加,处理起来确实比较复杂和困难。

“多数原发性帕金森病患者出现肌张力增高、动作迟缓症状药物治疗效果明显,但少数患者对药物作用不太敏感,尤其是中轴症状治疗效果不佳。中轴症状即起步困难,腿黏在地上不能迈步,以及构音障碍、言语含糊、说话声音变低,吞咽呛咳。”陈生弟教授表示。

新一代单胺氧化酶B抑制剂显著控制运动波动并具有全病程治疗优势

目前,临床治疗帕金森病最常用的药物是左旋多巴,但长期使用易引发运动并发症。其他药物如多巴胺受体激动剂、儿茶酚-邻位-甲基转移酶抑制剂和第一代单胺氧化酶B抑制剂等,虽然治疗目的均是为了更好的控制运动、非运动症状及运动并发症,但仍存在各自的治疗局限性。

2017年6月,第二代单胺氧化酶B抑制剂“甲磺酸雷沙吉兰片”在中国获批上市用于原发性帕金森病患者的单药治疗以及伴有剂末现象患者的联合治疗,为中国帕金森病患者带来了全新的治疗选择。国际及中国关键性临床研究证实,较安慰剂相比,雷沙吉兰单药治疗能显著改善帕金森病患者的运动症状评分;联合治疗时,雷沙吉兰可优化左旋多巴的疗效,显著减少患者“关”期时间和改善核心症状。

“第一代单胺氧化酶B抑制剂的代谢产物为苯丙胺类,属于中枢兴奋药,容易引起失眠,而雷沙吉兰的研究数据显示,其不仅可以改善患者睡眠,药物副作用也较其他药物更小,医生用起来更放心,患者也容易接受。此外,雷沙吉兰每日只需服用一次,疗效长达24小时,对伴有夜间症状和晨起运动不能的患者非常友好。” 陈生弟教授表示。

更值得一提的是,雷沙吉兰已展现出了全病程治疗的优势。已有的医学数据表明,雷沙吉兰这类单胺氧化酶B型抑制剂不仅能改善运动症状,还可能具有神经保护作用,甚至延缓疾病进展,因此推荐用于治疗早期帕金森病患者,特别是早发型或者初治的帕金森病患者,也可用于进展期的帕金森病患者的添加治疗。

2020年12月发布的最新版《中国帕金森病治疗指南》已将帕金森全病程管理列入治疗原则,提出治疗不仅立足当前,而且需长期管理,以达到长期获益。陈生弟教授对此表示,随着疾病的进展,从早期药物选择,到中晚期多种不同机制的药物联合治疗,都是希望在控制症状的同时减少不良反应的发生,力求改善症状的同时延缓疾病进展、提高生活质量。

基于雷沙吉兰明显的治疗优势,无论单药还是与左旋多巴联合治疗帕金森病,雷沙吉兰均获得国际指南 (AAN/EFNS/MDS-ES/NICE/MDS等)高级别推荐,最新的国内指南也推荐雷沙吉兰用于早期帕金森病患者的单药治疗及症状波动的处理。目前,雷沙吉兰已在全球50多个国家和地区上市,成为当前全球帕金森病治疗的重要基础,数以百万计的帕金森病患者从中获益。

临床期待更多创新诊疗方案以持续助力帕金森病防治水平提升

随着医学科技的进步和技术理念的更新,以及疾病认知水平的提升,帕金森病患者的生活质量已得到了明显改善,但仍需家庭、医院、医疗企业、社会给予更多的关注,为改善帕金森病患者的疾病症状与生活质量做出努力。

作为临床医生,陈生弟教授特别希望能够有更多更好的治疗方案以供选择,让患者更多获益。“希望药物能够实现24小时对大脑纹状体的持续稳定刺激,而不是脉冲样的刺激,以减少或改善运动并发症,同时期待更多治疗作用更显著、毒副反应更少、能够改善中轴症状、有足够循证医学证据具有疾病修饰作用、延缓疾病进展的创新药物出现。”

帕金森病发病的主要机理是脑内α-突触核蛋白异常沉积导致病理改变而产生临床症状,现有药物大多对症治疗,还没有对因治疗药物的上市。据陈生弟教授透露,目前已有药企在研发抑制α-突触核蛋白聚集,及促进其降解的新药,这可能是帕金森病药物研发的重要方向。此外,基因和干细胞移植治疗帕金森的研究也在进行中,或许能够阻止神经元变性和修复变性的神经元。

帕金森病的病程长,除了积极地进行治疗,患者的日常护理照料工作也相当重要。陈生弟教授特别指出了需要关注的要点,“对于中晚期患者,要特别注意可能因呛咳导致的吸入性肺炎甚至窒息,以及因步态障碍、姿势异常、抬步困难、转身困难造成的跌倒,并避免感染等并发症。另外,疾病全程治疗中,除了药物治疗外,还建议辅以运动康复疗法,尤其对于早期患者而言能够有效延缓病程进展。”

陈生弟教授表示,目前我国帕金森病的临床诊治水平已处于世界前列,但检测仪器的研发、药物的创新方面与国际水平相比仍有差距,目前精准的分子影像等检测设备以及治疗药物均来自国外,希望国内能够持续加大对帕金森病的研究投入,在加速引进国际先进诊疗技术的同时加强本土创新,以推动中国帕金森病防治水平的进一步提升。

参考资料:

1.Zhang ZX, Roman GC, Hong Z, et al. Parkinson's disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai. Lancet (London, England) 2005, 365(9459):595-597.

2.E R Dorsey, R Constantinescu, J P Thompson, et al. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology 2007, 68(5):384-386.

文 | 张蓉蓉