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重磅吸金 CD47 靶点,全球在研新药半数在中国,谁将率先突围?
发布时间: 2021-04-08     来源: Insight数据库

 CD47 是近年来免疫领域的一个热门靶点,其热度不亚于 PD-1 的火热势头,国内外现已有数十家知名创新型药企对该靶点进行了产品布局,且提供了多种分子设计方案,临床进展最高已推进至 III 期,适应症覆盖了非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胶质瘤等多种恶性肿瘤,非常值得业内关注!

巨噬细胞的免疫检查点
CD47-SIRPα 通路

CD47(白细胞分化蛋白 47),也被称为整合素相关蛋白,上世纪 90 年代被发现,属于免疫球蛋白超家族成员,是一个 50kD 的跨膜蛋白,由细胞外的氨基末端类免疫球蛋白结构域、5 个高度疏水的跨膜部分和短的细胞质尾部组成。

CD47 在各种类型的癌细胞中过表达,并且可以直接与 SIRPα结合,而 SIRPα主要位于巨噬细胞上。CD47-SIRPα的结合传递了一个「别吃我」的信号,可以阻止癌细胞的免疫清除。

图 1 CD47 表达的调节机制
https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100862

此外,在正常生理情况下,CD47 还主导红细胞在体内的清除和平衡。在衰老红细胞表面,CD47 表达量下调或构象改变,「抗吞噬」信号降低,磷酸酯酰丝氨酸等「促吞噬」信号的表达提升,促进巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬。因此,CD47 治疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时理论上将不可避免地误伤红细胞;那么,如何在保护红细胞的同时,最大程度地杀伤肿瘤细胞,已成为 CD47 药物研发的核心与亟待解决的问题。

多方案推进靶点成药

基于上述 CD47 靶点自身的生物学特点,现已有多种解决方案应用于药物研发,并有多个品种进入到临床不同阶段。如:

开发 Fc 端为 IgG4 型的 CD47 抗体,而不是能引发强烈 ADCC 和 CDC 效应的 IgG1 型抗体;
通过降低 CD47 药物对红细胞的结合能力,从而避免对红细胞的杀伤作用;
彻底放弃 CD47 抗体强效 ADCC 作用,只利用 CD47/SIRPα本身的生物学效应来释放吞噬细胞的抗肿瘤潜力,但往往需要联合用药。

综上,总的宗旨就是增强正性的肿瘤靶向作用,降低对红细胞、血小板的影响。

美国 Forty Seven 公司开发的 Hu5F9-G4(即 Magrolimab),其利用杂交瘤技术筛选获得的靶向人 CD47 人源化抗体,设计采用人 IgG4 亚型,从而大大降低了有抗体 Fc 区域介导的细胞毒。临床前数据证实,Hu5F9-G4 可有效的诱导巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的作用;但临床结果也显示,其出现了可逆性的副作用,包括贫血、高胆红素血症、头痛、恶性和视网膜毒性等,因此大大限制了其临床给药剂量和药效。

ALX Oncology 公司研发的 ALX 148,为 Fc 失活型高亲和力 SIRPa 突变分子。体内外实验结果表明,尽管 ALX148 单药不具有抗肿瘤活性,但联用其他抗体药物能显著增强抗体药物的抗肿瘤活性。I 期临床试验结果显示,ALX148 联合曲妥珠单抗或帕博丽珠单抗治疗上述单药治疗失败的肿瘤患者,ORR 和 DCR 达到 16%、30%。此外,ALX148 的体外实验结果显示对正常人血细胞无影响。

跨国制药巨头重金押注
CD47 重磅交易频繁

2017 年,Arch Oncdogy 终止了 CD47 单抗 Ti-061 在欧洲的一项实体瘤Ⅰ/Ⅱ期临床试验;2018 年,Celgene 公司中止了 CD47 单抗 CC-90002 用于治疗 AML 和高风险骨髓增生异常综合征临床试验... 如上,CD47 这个靶点的药物开发,曾出现过阶段性的低谷,但随着技术问题的层层解决,该靶点的热度又再次火起来,且仍在持续当中。

2020 年 3 月,吉利德宣布以总价值 49 亿美元收购了专注研发 CD47 通路抑制剂的 Forty Seven 生物公司(代表品种为 Magrolimab),该消息一出,瞬间成为了业界的重点讨论话题。

2020 年 7 月,SciClone Pharmaceuticals(赛生医药)与 Epicent Rx 公司宣布就 RRx-001 达成大中华区的独家授权许可协议,涉及金额高达 1.2 亿美元。这是一款靶向 CD47-SIRPα的小分子免疫疗法,目前正在进行针对小细胞肺癌适应症的 III 期临床试验。

2020 年 9 月,辉瑞股权投资 Trillium Therapeutics 近 2500 万美元,而 Trillium Therapeutics 公司的重点品种即为 CD47 单抗的 TTI 621 和 TTI 622。

2020 年 9 月,艾伯维以 1.8 亿美元首付款及相应里程碑付款获得天境生物 CD47 单抗 lemzoparlimab(TJC4)的开发和商业化权益。此外,天境生物将有资格获得 lemzoparlimab 项目最高 17.4 亿美元的里程碑付款,成功商业化后,天境生物还将会从全球净销售额中获得两位数比例的分级特许权使用费。

2020 年 10 月,国内药企宜明昂科完成了礼来亚洲基金领投的 2500 万美元 B 轮投资,而融资的主要目的即主要用于推进 IMM01(SIRPa-Fc)、IMM0306(CD47xCD20 mAb-Trap) 以及 IMM2510(VEGFxPD-L1 mAb-Trap) 三个项目的临床试验研究以及后续几个基于新靶点的单抗、双抗项目临床前研究。

全球 CD47 在研临床药物汇总

国内布局 11 款
信达、天境生物进展可期

据 Insight 数据库显示,目前国内申报临床的 CD47 药物多达 10 余款,占据全球进入临床阶段 CD47 靶点药物的半壁江山;企业主要有天境生物、信达生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞医药、再鼎医药、康方生物等;品种包括单抗、融合蛋白、双抗等。


目前国内在研的 CD47 靶点单抗及进展

单抗品种中,国内开发最高阶段为信达生物的 IBI188,目前正在开展 IBI188 联合阿扎胞苷治疗初诊中高危 MDS 的 Ib/III 期研究的国际多中心试验,首次公示时间为 2020 年 7 月,国内第一例受试者于 2020 年 9 月入组。

IBI188 单药治疗晚期恶性肿瘤的 1a 期临床研究结果已公布,数据截止 2020 年 6 月 18 日,结果显示,IBI188 完成了所有预设剂量的爬坡,最高探索剂量为 30 mg/kg QW,各剂量组均未发生剂量限制性毒性,整体耐受性良好。与治疗相关的不良事件大部分为 1-2 级,无导致永久停药的药物相关不良反应,无治疗相关死亡发生。此外,IBI188 单药使用后总体贫血发生率为 15%(3/20),仅一例受试者(5%)发生 3 级一过性贫血,于首次给药当天出现,第 2 天恢复。同时,IBI188 单药也在此项研究中观察到了一定的抗肿瘤活性,其中包括几例患者获得了较长时间的疾病稳定。

双抗中,国内受关注度较高的是杭州翰思生物医药有限公司研制的 HX009,其作为靶向 PD-1 和 CD47 的双特异性抗体,可显著增加两者的免疫系统激活能力,已开始适应证为消化系统恶性肿瘤的 I 期临床试验。且国内创新药企贝达药业早于 2017 年即召开董事会审议通过对杭州翰思生物的投资。

融合蛋白,受关注度较高的为宜明昂科的 IMM001,其为 SIRPα-IgG4 Fc 融合蛋白,是国内首个靶向人 CD47 的 Fc 融合蛋白药物,该品种是基于公司「mAb-Trap」技术平台研发的、具有自主知识产权的新一代免疫检查点抑制剂,已分别在中、日、美获批发明专利。

小结

综上,从 CD47 当下火热程度及开发进程来看,该领域品种的最终成药已指日可待;从解决问题的技术层面来看,对于人体已存在的生物学问题,已有越来越多的策略来使靶点成药、分子成药。

从国内外的产品布局来看,我国新药研发能力已产生了质的飞越并吸引了大量外资的关注。但同时也越发证明,当下全球创新药研发的竞争环境已愈演愈烈;做新药如果不做全球最新、最快,则竞争力会大打折扣,而未来,这种势头也必将呈增长态势。


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