作为全球历史最悠久、规模最大的肿瘤研究学术会议之一，第112届美国癌症研究协会年会 (AACR21)将于4月10日开幕。AACR聚集了高质量肿瘤研究和创新研发进展，一向被誉为全球癌症研究风向标。2021 AACR上又蕴藏了哪些新机会？

p53 Y220C

p53是人体内至关重要的一种抑癌基因，可被电离辐射、致癌物和氧化应激等细胞应激刺激。激活后，p53会导致细胞周期停滞，并通过几种途径促进DNA修复或诱导细胞凋亡。p53在细胞周期的调控上起检查点的作用，通过调节p21、Bax、PTEN、p48、PAI等下游靶基因，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡与衰老、参与DNA损伤修复以及抑制血管生成。p53还可以调节自噬和新陈代谢、抑制细胞可塑性等。p53的不同功能在于其控制的多种靶基因能力，进而调节多种生物学功能。

来源：Cell. 2017; 170(6): 1062–1078

不幸的是，p53又是人类癌症中最常见的突变基因，导致细胞周期失调、基因组不稳定、缺乏应激信号调控能力并最终导致癌症的进展，且与肿瘤的不良预后相关。p53功能失活，一半由突变导致。作为调节转录的序列特异性DNA结合蛋白，p53蛋白由两个N末端反式激活结构域、一个保守的脯氨酸富集结构域、一个中央DNA结合结构域和一个编码其核定位信号的C末端以及一个转录活性所需的寡聚结构域组成。绝大多数源自肿瘤的p53突变发生在编码p53的DNA结合结构域的区域，被称为热点突变（hot-spot mutations）。

p53突变可以许多形式出现，并且伴随着不同的协同突变和多种多样的等位基因组合模式。令人惊讶的是，突变体p53也与其野生型一样，存在固有地不稳定特性。因此，旨在恢复突变体野生p53蛋白结构和抑癌功能，成为靶向p53突变策略应用。

p53 Y220C突变占所有p53突变的1.8％，在至少30种不同的肿瘤类型中观察到p53 Y220C突变。PC14586 是首个进入临床研究阶段的First in class口服小分子p53 Y220C激活剂，以剂量依赖的方式诱导了p53蛋白从突变体向野生型构象的转化。

作为首个进入临床的p53激活剂，PC14586 一款产品直接将PMV Pharmaceuticals的市值带到了38亿美元。p53 Y220C是值得跟进的机会吗？

四代EGFR

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的发现被认为是肺癌治疗的里程碑式事件。与接受标准化疗的患者相比，EGFR-TKI一线治疗致敏性EGFR突变可延长显著PFS，改善与健康相关的生活质量并减少与治疗相关的严重副作用。EGFR突变在中国患者中的发生比例在40%以上，常规和首选治疗是采用EGFR-TKI。

目前已有三代EGFR TKIs应用于临床，但相继都会出现获得性耐药问题。随着一、二代药物的序贯治疗以及奥希替尼等三代药物的临床应用，一、二代EGFR TKIs药物的获得性耐药问题已经不再是重要挑战，然而，对于奥希替尼治疗后的获得性C797S耐药突变，至今尚无高效和批准的药物。数据显示，奥希替尼作为二线用药的C797S耐药突变概率约为10-26%，作为一线用药的C797S耐药突变降至7%左右。

来源：Br J Cancer. 2019;121:725-737

根据医药魔方数据显示，全球EGFR C797S已经有2款药物进入临床研究，1款药物处于临床申报阶段。

来源：NextPharma数据库，全球新药研究组

与p53 Y220C药物开发不同，四代EGFR抑制剂不但要面临同靶标药物的直接竞争，还要防范以双抗、ADC等创新药物为代表的差异化竞争。四代EGFR药物的机会在什么地方？