撰文 | 胡小话
责编 | Qi

线粒体的呼吸作用对于细胞增殖不可或缺。除了产生大量ATP之外，2015年两篇背靠背的Cell文章揭示了电子呼吸传递链（ETC）的另一个十分重要的生理功能：通过促进非必需氨基酸——天冬氨酸的生物合成来保证细胞内核苷酸的供应，进而满足快速增殖细胞旺盛的合成需求【1, 2】。

事实上，天冬氨酸除了参与核苷酸的合成之外，也可以作为天冬酰胺合成酶（ASNS）的底物用于合成天冬酰胺。天冬酰胺对于肿瘤的生长同样重要（如临床上常用于治疗白血病的天冬酰胺水解酶，就是针对白血病细胞因缺乏ASNS不能合成天冬酰胺的特点开发出来的）。因此，这引出了另外一种可能性：即线粒体呼吸作用产生的天冬氨酸是否有部分是通过维持天冬酰胺的生物合成来促进细胞增殖？

近日，来自加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院的Heather R. Christofk研究团队在Cell Metabolism杂志上发表了题为“Asparagine couples mitochondrial respiration to ATF4 activity and tumor growth”的研究文章。他们的研究发现天冬酰胺在细胞线粒体呼吸作用受损时会成为一种“限制性代谢物”，并提出了抑制ETC活性并辅助天冬酰胺限制饮食来治疗肿瘤的新策略。

首先，为了探究呼吸作用合成的天冬氨酸是否是通过生成天冬酰胺来促进细胞增殖。作者在用ETC的抑制剂处理细胞之后，分别在培养基中回补了天冬氨酸和天冬酰胺, 他们发现两者都可以恢复细胞生长抑制的表型。此外，回补天冬氨酸可以增加细胞内的天冬酰胺的水平，但回补天冬酰胺却并不能增加细胞内的天冬氨酸的水平。因此，这些结果提示，当呼吸作用被抑制之后，天冬酰胺而不是天冬氨酸，对于增殖细胞来说才是真正的限制性代谢物。

细胞内天冬酰胺水平的改变会导致mTORC1的激活状态以及ATF4蛋白表达量的变化【3】。作者发现，当用ETC的抑制剂去处理细胞之后，ATF4表达量升高而mTORC1活性受到抑制，但这一现象在给细胞回补了天冬酰胺之后消失了。这说明天冬酰胺在呼吸作用与ATF4，mTORC1激活之间建立起一座沟通的“桥梁”。

那么天冬酰胺是如何影响细胞增殖的呢？之前的研究表明抑制线粒体的呼吸作用会导致细胞内核苷酸水平的降低，并且被认为是由于合成原料天冬氨酸的缺乏所致【1, 2】。然而，嘌呤和嘧啶的合成同样也会受到mTORC1信号所调控。作者发现，在抑制呼吸作用的条件下，给细胞回补天冬酰胺可以直接促进嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，而当用mTORC1抑制剂torin处理细胞时，天冬酰胺则不能回复ETC抑制剂引起的生长抑制。这说明，当呼吸作用受到抑制时，天冬酰胺是通过激活mTORC1信号来增加嘌呤和嘧啶的合成，进而促进细胞的增殖。同时，作者也提到，这一结论成立的条件仅仅存在于呼吸作用受到轻微抑制的时候，一旦呼吸作用受到强烈的抑制，合成嘌呤和嘧啶的天冬氨酸会严重缺乏，天冬酰胺则失去了对于细胞增殖的调控能力。

最后，基于快速增殖细胞这一代谢特征，作者推测在抑制呼吸作用的同时去降低体内天冬酰胺的水平或许可以抑制肿瘤的生长。二甲双胍作为 Complex I抑制剂是目前用于治疗2型糖尿病最常用的临床用药。作者发现，二甲双胍+天冬酰胺酶联合使用可以非常有效的延缓荷瘤小鼠体内肿瘤的生长。考虑到血液中天冬酰胺水平会受到食物中摄入的天冬酰胺所改变，作者尝试对荷瘤小鼠用天冬酰胺限制饮食与二甲双胍联用的方法去抑制肿瘤的生长，同样取得了非常好的实验预期。

综上，该研究团队的工作揭示了当呼吸作用被抑制之后，天冬酰胺，而不是天冬氨酸，对于增殖细胞来说才是真正的限制性代谢物。并且他们基于肿瘤细胞这样的代谢特性提出了二甲双胍加天冬酰胺限制饮食来“饿死”肿瘤细胞的新策略。考虑到天冬酰胺酶和二甲双胍都是目前成熟的临床用药，因此这两者的联合使用将具有很好的临床转化前景。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.02.001
制版人：琪酱

参考文献
1. Birsoy, K., Wang, T., Chen, W.W., Freinkman, E., Abu-Remaileh, M., and Sabatini, D.M. (2015). An essential role of the mitochondrial electron transport chain in cell proliferation is to enable aspartate synthesis. Cell 162, 540–551.
2. Sullivan, L.B., Gui, D.Y., Hosios, A.M., Bush, L.N., Freinkman, E., and Vander Heiden, M.G. (2015). Supporting aspartate biosynthesis is an essential function of respiration in proliferating cells. Cell 162, 552–563.
3. Krall, A.S., Xu, S., Graeber, T.G., Braas, D., and Christofk, H.R. (2016). 天冬酰胺 promotes cancer cell proliferation through use as an amino acid exchange factor. Nat. Commun. 7, 11457.