弥漫性胶质瘤是最常见的原发性人脑肿瘤,主要分为异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变型胶质瘤和IDH野生型胶质母细胞瘤(最具侵袭性和不可治愈的脑瘤类型)。这类肿瘤目前仍无有效的治疗方法,现有的治疗途径很大程度上无法防止复发。
虽然免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体为多种癌症的治疗带来了变革,但近期的一项III期临床试验显示,在复发性胶质母细胞瘤(GBM)中,PD-1抗体未显示治疗益处。探索治疗弥漫性胶质瘤更有潜力的靶点和疗法是很多研究组仍在努力的方向。
最新发表在Cell杂志上的一篇论文中,来自Dana-Farber癌症研究所、麻省总医院以及Broad研究所的科学家们报道一项里程碑进展。他们发现了恶性脑肿瘤免疫治疗的一个潜在新靶点,该靶点是一种抑制T细胞抗癌活性的分子,因此大大阻碍了免疫疗法的疗效。
具体来说,科学家们发现的被称为CD161的分子是一种抑制性受体。在分析来自弥漫性胶质瘤患者的样本时,研究者们发现,浸润到肿瘤中的T细胞表达CD161。而肿瘤细胞和大脑中免疫抑制性髓系细胞上的CLEC2D分子会激活CD161受体,最终,CD161的激活削弱了T细胞对肿瘤细胞的攻击。
那么,科学家们是靠什么发现CD161的呢?答案是单细胞RNA测序(RNA-seq)技术。应用该技术,研究人员能够获得单个细胞的遗传信息。
在这项研究中,研究者们利用单细胞RNA-seq技术分析了来自31例胶质瘤患者新鲜肿瘤样本的肿瘤浸润T细胞,以绘制这类T细胞的基因表达图谱。在分析RNA-seq数据时,研究人员鉴定出由KLRB1基因编码的CD161蛋白是一种潜在的抑制性受体。然后他们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术去灭活T细胞中的KLRB1基因,结果表明CD161抑制了T细胞的杀伤功能。
为了确定阻断CD161通路是否能恢复T细胞攻击胶质瘤细胞的能力,研究人员采用了两种方法来使CD161无法发挥作用:1)敲除了编码CD161的基因KLRB1;2)利用抗体来阻断CD161-CLEC2D通路。
在胶质瘤动物模型中,阻断CD161通路能够大大增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤,并改善了实验动物的存活情况。具体来说,科学家们在两种不同的GBM动物模型中进行了测试。他们向啮齿动物中植入来自人类患者的三维肿瘤细胞簇,这些动物随后形成入侵大脑的侵袭性肿瘤。肿瘤形成后,科学家们向一些动物的脑脊液中注射了KLRB1基因被删除的T细胞,向另一些动物的脑脊液中注射了KLRB1基因未被删除的T细胞。结果显示,经缺乏KLRB1基因的T细胞治疗后,模型动物肿瘤生长减缓,两种胶质瘤动物模型中,这种治疗都带来了显着的生存益处。
令人鼓舞的是,阻断CD161-CLEC2D通路似乎还降低了T细胞耗竭,表现为PD-1表达降低。T细胞耗竭,即T细胞杀伤性功能的丧失,是癌症免疫治疗的主要障碍。
研究还表明,CD161-CLEC2D通路也与许多其它主要的人类癌症类型相关,包括黑色素瘤、肺癌、结直肠癌和肝癌。
进一步的分析显示,很少有从胶质瘤中分离出的T细胞表达的PD-1多于CD161。因此,科学家们认为,对于胶质瘤来说,CD161可能是一个非常有吸引力的靶点,因为该分子在CD8+T细胞和CD4+T细胞(参与抗肿瘤反应的两种T细胞类型)中都表达,且很大一部分T细胞表达的CD161多于PD-1蛋白。
“综上所述,我们的研究表明,CD161-CLEC2D是弥漫性胶质瘤免疫治疗的全新潜力靶点。抑制CD161-CLEC2D通路的抗体可能能够通过增强不同T细胞群的抗肿瘤功能与PD-1抗体产生协同作。此外,这些发现的意义可能不局限于弥漫性胶质瘤患者,因为还有多种其它人类癌症也表达CD161。这意味着,靶向CD161-CLEC2D通路可能具有非常广泛的抗癌作用。”论文作者总结道。
关于举办“四川制药工业高质量发展大会
各药品生产企业: 自我国发布20..协会举办2023年第二期药品生产企业拟新
目前,我省部分MAH和药品生产企业..四川省医药保化品质量管理协会 召开第
2023年12月12日,四川省医药保化品..协会党支部开展革命史迹教育
为持续推进习近平新时代中国特色社..主题教育不放松 助农振兴办实事--协会
为贯彻《习近平新时代中国特色社会..关于举办四川省药品生产企业拟新任质量
各相关企业: 新修订的《中华人..关于召开第七届第三次理事会的通知
各相关单位: 经研究,定于2023..四川省医药保化品质量管理协会积极开展
为落实四川省委两新工委2023年9月2..关于收取2023年度会费的通知
各会员单位: 在过去的一年里,协..关于四川省医药保化品质量管理协会第七
经四川省民政厅2022年9月28日审核..关于四川省医药保化品质量管理协会第七
四川光大制药有限公司 ..四川省医药保化品质量管理协会章程
会徽设计说明: 本标志以表现四..中共四川省医药保化品质量管理协会党支
各位党员: 根据党中央和省委、..四川省应对新型冠状病毒肺炎疫情应急指
四川省应对新型冠状病毒肺炎疫情应..四川省应对新型冠状病毒肺炎疫情应急指
四川省应对新型冠状病毒肺炎疫情应..