来源：医药魔方Pro

文：黎元

糖尿病曾经是一种无法治愈甚至可致命的疾病，患者只能通过苛刻的饮食限制来延缓疾病的进展，甚至有部分患者死于饥饿。直到1921年，加拿大科学家Frederick Banting进行了一系列动物实验，发现并成功提取到了胰岛素，并于1922年应用于临床。胰岛素的发现和应用挽救了大量糖尿病患者的生命。至今，胰岛素注射仍然是糖尿病患者的主要治疗方式。

Frederick Banting（右）、助手Charles Best（左）与试验犬（来源：University of Toronto）

一百年后的今天，仍然没有任何药物治疗可以阻止或逆转糖尿病的进展，像司美鲁肽这类降糖热门药物也只能延缓糖尿病的进展。

先前的研究中发现，使用胰岛素强化治疗有可能改善血糖控制，缓解糖尿病，但这一疗法也可能会导致体重增加，或出现更严重的副作用，如患者血糖急剧下降的风险发生增加，这有可能使患者陷入意识不清。

在胰岛素发现100周年之际，1月27日，Nature发表了一项糖尿病领域的里程碑研究，来自德国慕尼黑工业大学Helmholtz Zentrum Muenchen和德国糖尿病研究中心的研究人员发现了一种新型的、可成药的胰岛素抑制受体（作者命名为incepter），对这一受体功能进行阻断会导致胰腺β细胞中胰岛素信号通路的敏感性增加。

来源：Nature

本项研究重点是开发治疗糖尿病的再生方法，用于补充和替代经典的免疫和代谢疗法。所发现的胰岛素抑制受体是β细胞的保护和再生疗法中一个很有前景的分子靶点，而且，采用再生疗法不会发生类似胰岛素强化治疗所导致的意外副作用。

"胰岛β细胞自身的胰岛素抵抗会引发糖尿病，使β细胞变得对胰岛素敏感的疗法可能会使糖尿病患者免受β细胞丧失和衰竭的影响。"论文通讯作者Heiko Lickert教授说道。

研究人员在小鼠实验中观察到，胰岛素抑制受体（incepter）可以抑制INSR-IGF1R（INSR：胰岛素受体；IGF1R：胰岛素样生长因子1受体）的活化。值得注意的是，这一受体在糖尿病中表达上调，通过阻断胰岛素信号传导，可能会导致胰岛素抵抗。

胰岛素抑制受体（黑色）使胰腺β细胞上的胰岛素受体（彩色）脱敏，蓝色为胰岛素（来源：Helmholtz Zentrum München）

研究小组尝试从基因或药理方面抑制胰岛素抑制受体，来探究胰岛素抑制受体的功能。

结果表明，成年小鼠和离体胰岛中β细胞的胰岛素抑制受体特异性敲除后，INSR–IGF1R的激活和β细胞增殖发生增加。

β细胞敲除胰岛素抑制受体后，小鼠葡萄糖耐受量更高，β细胞增殖增加（来源：Nature）

从机理上讲，胰岛素抑制受体与INSR–IGF1R相互作用以促进网格蛋白介导的内吞作用，导致INSR和IGF1R脱敏。研究人员利用靶向受体胞外域的单抗阻断这种物理相互作用，可以维持β细胞中INSR–IGF1R的活化。

使用单抗阻断胰岛素抑制受体功能，维持β细胞中INSR–IGF1R活化（来源：Nature）

"结果正是我们所希望的，胰岛素信号和功能性β细胞的数量都增加了。这使得胰岛素抑制受体成为一个非常有希望的靶点。"论文第一作者Ansarullah说道。

"Frederick Banting在100年前的诺贝尔获奖演讲中指出了胰岛素不是治疗糖尿病的方法，而是治疗糖尿病症状的一种方法。未来我们的研究目标是在胰岛素抑制受体发现的基础上，开发出能使β细胞再生的药物。1型和2型糖尿病患者都可能会因此获益，以及最终走向糖尿病的缓解。"Lickert教授表示。

参考资料：

1# Ansarullah, Jain, C., Far, F. F. et al. Inceptor counteracts insulin signalling in β-cells to control glycaemia. Nature (2021)

2# Diabetes: Neue Entdeckung könnte die Behandlung künftig verändern（来源：Helmholtz Zentrum München）

3# Louis Rosenfeld. Insulin: Discovery and Controversy. Clinical Chemistry (2002)