刚刚在去年经历了“重生”后的渤健（Biogen）阿尔茨海默病新药阿杜卡奴抗体（aducanumab）再遇重挫——11月7日，美国食品和药品监督管理局（FDA）针对aducanumab召集的外周和中枢神经系统药物咨询委员会（ad com）会议上，委员会专家几乎全面否定了该药。

这一结果，与此前FDA审评背景文件显示出对 aducanumad 批准的强烈支持相差甚远，给原本就困难重重的阿尔茨海默病新药研发再次泼了一盆冷水。

阿尔茨海默病新药研发的21世纪，除了失败，还剩下什么？

一

阿尔茨海默病是一种发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。

国际阿尔茨海默病协会(ADI)发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就有一位痴呆症患者产生。全球目前至少有5000万的痴呆患者。到了2050年，这个数字预计将达到1.52亿。其中，有约60-70%为阿尔茨海默病患者。

然而，面对日渐增多的患者人群，目前可用的阿尔茨海默病临床治疗药物仍停留在近20年前。

事实上，多年来，全球药企投入了巨大的经费进行阿尔茨海默病药物的研发，然而大部分以失败告终。

2013年，辉瑞放弃了抗体bapineuzumab的研发；2016年底，礼来的solanezumab在第三阶段试验中未能超过安慰剂的疗效；2017年初，默克承认BACE抑制剂verubecestat“几乎没有发挥作用”，遂取消二次尝试；强生公司针对BACE抑制剂atabecestat的试验也于2018年5月被搁置……

值得注意的是，2019年3月，渤健和卫材也曾一度因为临床效果不理想，宣布终止aducanumab的3期临床试验。这直接导致了渤健股价暴跌26%，市值损失超过150亿美元。

据美国药物研究与制造商协会（PhRMA）发布的报告《阿尔茨海默病药物研发：挫折和垫脚石》显示，1998—2017年期间，全球已有146个阿尔茨海默病药物在临床中失败，临床失败率高达97.3%。

该报告指出，近年来，阿尔茨海默病领域新药失败的新闻上榜头条比比皆是。患者、照料者、医疗保健提供者和研究人员都经历了这些挫折所带来的失望。

二

阿尔茨海默病治疗药物被认为是人类疾病研究史上最难攻克的领域之一，它的第一大难点就在于，从那些迷雾一般的病理特征当中，寻找发病机制，特别是孰为因孰为果。

医学界百年来针对阿尔茨海默病病因的研究，虽然发现了许多关于阿尔茨海默病的致病机理和相关靶点，如早期的“胆碱酯酶假说”“谷氨酸功能假说”，以及后来的“β-淀粉样蛋白（Aβ）假说”“Tau蛋白假说”等，但仍然尚未完全揭示其涉及多个系统功能障碍的复杂致病机理。

2019年甘露特钠上市之前，全球获批用于阿尔茨海默病临床治疗的药物只有5款，即多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚以及多奈哌齐+美金刚复方制剂。这些药物主要作用机制为胆碱酯酶（AChE）抑制剂或兴奋性氨基酸受体（NMDA）拮抗剂，只能减缓症状，而无法彻底治愈疾病。

进入21世纪以来，全球各大公司的研发管线几乎都围绕“β-淀粉样蛋白假说”和“Tau蛋白假说”这两个理论基础进行开发，但由于失败案例实在太多，尤其是BACE和Aβ这两个靶点上的高失败率，使得从学术到药物临床实验对“β-淀粉样蛋白假说”不断提出质疑。

然而，除了发病机制尚不明确，目前研究和治疗阿尔茨海默病仍面临着其它的独特挑战，包括：诊断困难、临床前模型的局限性、缺乏有效的非侵入性生物标志物等等。

三

令人欣喜的是，面对如此无数的困难，阿尔茨海默病新药研发的21世纪，除了失败，还有创新。

随着针对单一机制开展的药物研发纷纷失败，多种机制、多种病因、多种模式齐头并进的研发思路，正在发出更多的声音，甚至逐渐形成一股趋势。

比如，微生物组对大脑的影响越来越受到关注，针对中枢神经系统疾病，研究人员的目光已逐步转向肠道微生物或者肠道免疫特征与中枢神经系统之间联系的研究。

根据媒体最新报道，中国药企绿谷制药的阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊（九期一）已经正式启动国际多中心3期临床试验的患者入组工作，第一例患者筛选目前已顺利完成。

这款国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，已于2019年底率先在国内上市，为广大阿尔茨海默病患者提供了新的治疗方案。

此外，基因疗法、新型检测方法等研究成果，也在不断给阿尔茨海默病患者带来希望。

今年8月，澳大利亚麦考里大学科研人员发现了一种基因疗法，可修复小鼠因阿尔茨海默病造成的记忆损伤。这种基因疗法可以激活脑内自然存在的一种名为p38伽马的酶，以调节脑内Tau蛋白过度磷酸化，从而抑制阿尔茨海默病病情发展。

而在今年4月第34届阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，发表了一项关于新型血液检测的研究，即通过血液检测一种被称为P-tau217的tau蛋白，能够在阿尔茨海默病症状出现20年前就发现磷酸化tau蛋白的水平异常，这意味着它可能成为阿尔茨海默病具有很高特异性的生物标志物……

结语

阴霾中有光明。面对全球上千万名等待奇迹出现的阿尔茨海默病患者，创新也许是解决失败的最好方法。

正如《阿尔茨海默病药物研发：挫折和垫脚石》报告指出的，阿尔茨海默病新药研发领域的诸多失败与挫折确实让许多人失望，但同时也是至关重要的垫脚石，帮助推动对极其复杂的神经系统疾病的认识，提供新的线索让科学不断前进。

在21世纪剩余的几十年中，我们期待着更多科学家用多维、开放和创新的思维，深入研究和全面揭示阿尔茨海默病作为一种复杂疾病的发生发展机制，为我们打开阿尔茨海默病的治愈之门。