新闻事件

这两天改装CAR-T企业Unum和Bellicum先后发布不利消息。先是昨天BLCM宣布裁员79%，将集中精力开发靶向PSCA的BPX-601和靶向HER2的BPX-603。BPX-601仅在实体瘤产生一些稳定疾病而没有任何应答，而BPX-603刚刚开始临床、还要面临各种HER2新疗法的挤压。今天Unum则宣布更名为Cogent，并招了一位新CEO。今年3月Unum也曾裁员60%，放弃已经进入临床的ACTR707和087、把重点放到临床前。现在这两个CAR-T先驱都成为市值不到1亿美元的小微企业。

药源解析

CAR-T是近年来晚期肿瘤疗法的一个重要突破，Emma Whitehead的励志故事传遍大江南北、Kite和Juno先后以百亿价格被大药厂收购，著名投资人都在检讨为何当年错过这样大鱼。但是CAR-T疗法目前仅限于血液肿瘤，而且面临使用更方便、生产更简单的ADC、双抗药物的挤压。因为CAR-T的生产复杂耗时、而且作为末线药物患者有时不能及时提供T细胞，所以仅根据应答率可能夸大了这个疗法的疗效、因为很多严重患者在用药或评估前就已经离世。虽然用上这些疗法的患者应答率很高，但有些CAR-T的应答时间并不比ADC更长、生存优势到底有多大还需要对照试验的验证。当然最大的问题还是实体瘤特异抗原太少和以细胞因子风暴为特征的毒性问题。

Unum的技术平台ATTCK（Antibody-Targeted Tumor Cell Killing）是利用已有肿瘤抗体药物作为可替换靶向工具，理论上可以用一个通用车头根据需要换上不同的车身运送不同货物、靶向表达不同肿瘤抗原的肿瘤细胞。公司名字来自美国国徽的拉丁格言 “E pluribus unum”，中文被译为“合众为一”、有点要一统江湖的意思。这个平台虽然可能更高效产生靶向多种抗原的CAR-T，但是并无法解决抗原特异性不足、实体瘤免疫抑制环境等更核心问题。Unum产品进入临床后死亡的患者多于治愈患者，临床试验多次被叫停。

BLCM技术的核心目的是令CAR-T更可控，主要是通过化学药物启动或者刹车CAR-T。比如CaspaCIDe®技术把供体T细胞用基因技术引入一个自杀机制，加入一个蛋白凋亡酶。这个酶再接上一个与一个叫做rimiducid的化合物结合区，这个结合区与rimiducid结合会激活胱天蛋白酶，从而启动细胞凋亡程序杀死该T细胞。这个机制也可以用于可控激活CAR-T细胞。但最早的产品BPX-501并没有显示太多安全优势，在临床试验中造成多例脑损伤。现在产品线的两个产品可控程度也不高、要打几次火才能发动，在胰腺癌也没有产生任何应答。这个技术的专利也存在一些疑问，和同时起步的Kite、Juno相比BLCM处境要尴尬很多。

CAR-T无疑是现在最前沿的医疗技术之一，Kite、Juno是非常成功的先驱企业。遗憾的是在新药领域比先驱更近一步通常不能成为最先驱，而是先烈。很多成熟产品到底怎么成功的现在都说不清楚，别说这些最前沿技术。Kymriah、Yescarta成功并不是CAR-T的全部运作机制都搞清楚了，而是现在还没露面的各路小鬼在这两个上市药物中恰巧没出来捣乱。即使这些上市药物也经历了九死一生，也出过患者死亡、临床被叫停事件。CAR-T可能是制药史上理性设计成分最多的药物，但即使这样技术的进步也更多依赖试错这个笨办法，而这个策略依赖Unum、BLCM这样探索者提供的高质量、多样化候选技术。失败是难免的，但也是必须的。