9月17日，生物技术公司Lava Therapeutics宣布完成8300万美元的C轮融资。本来融资由Novo Ventures、Sanofi Ventures共同领投，所得资金将用于推进调控γδ T细胞的下一代双特异性抗体管线和平台的研发。

γδ T细胞是免疫系统的天然监视细胞，在人体中不断巡逻，识别和靶向肿瘤细胞。γδ T细胞还发挥着桥接先天免疫系统和适应性免疫系统的作用，在癌症治疗中，靶向这类细胞蕴含着巨大的潜力。LAVA的双特异性γδ T细胞衔接平台利用了这些T细胞的独特特性，目标是开发出一种真正革命性的肿瘤靶向免疫疗法，以改善癌症患者的治疗。

LAVA Therapeutics首席执行官Stephen Hurly表示，新一轮的融资对于LAVA意义重大，将帮助他们推进双特异性γδ T细胞衔接抗体进入多项概念验证临床试验。这些试验预计将于2021年开始，调查LAVA的创新疗法治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的安全性和有效性。公司相信，LAVA所开发的利用了Vγ9Vδ2 T细胞（人类外周血中主要的γδ T细胞亚型）独特特征的创新双特异性抗体将提供比现有肿瘤治疗更有优势的新型T细胞免疫疗法。

γδ T细胞是肿瘤学中的一个新兴领域，相比CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞，其在癌症免疫治疗中的应用远远落后。虽然大多数T细胞研究和临床应用都以表达特异性的αβ T细胞受体（T cell receptor , TCR）的αβ T细胞为中心，但表达γδ TCR的T细胞也在癌症免疫中发挥着重要作用。

γδ T细胞与αβ T细胞有很多共同之处，比如可发挥细胞毒性效应功能、可产生促炎细胞因子，两者的最大区别是，它们对主要组织相容性复合体(MHC)分子的相对依赖性。γδ TCR不结合MHC分子，γδ T细胞的抗原识别机制仍然难以捉摸。γδ T细胞与αβ T细胞之间的这一区别，加上哺乳动物中γδ T细胞的数量相对较低，使得理解这类细胞在肿瘤发生中的作用受到了影响。不过，在过去几年里，与癌症相关的γδ T细胞生物学知识取得了重大进展（下图），揭示了这类细胞对肿瘤和其它免疫细胞强大的影响，发现了γδ T细胞作为抗肿瘤调节因子和促肿瘤调节因子多方面的作用。

图1 | γδ T细胞在癌症中的功能研究发展时间线及γδ T细胞在免疫治疗中的应用（来源：Nature Reviews Cancer ）

γδ T细胞可通过TCR和自然杀伤细胞受体(NKRs)直接识别肿瘤细胞。之后，肿瘤细胞的杀伤可通过TRAIL（tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand）和FASL（FAS ligand）的表达或颗粒胞吐通路（导致穿孔素和颗粒酶的分泌）介导。此外，在使用肿瘤特异性抗体治疗后，γδT细胞还可通过抗体依赖的细胞毒性作用靶向肿瘤细胞。在4-1BB配体(4-1BBL)表达刺激NK细胞的情况下，γδ T细胞还可以通过IFNγ的产生和抗原递呈细胞功能（导致αβ T细胞激活）诱导抗肿瘤免疫应答。γδ T细胞还可诱导B细胞中的抗体类开关，促进保护性的体液应答。通过GM-CSF的产生，γδ T细胞还能调节树突状细胞(DCs)的浸润。

图2 |抗肿瘤γδ T细胞的功能和调节机制 （来源：Nature Reviews Cancer）

现有的证明表明，γδ T细胞并不识别多肽抗原，但能有效地杀灭肿瘤和病原体，这主要是因为它们能识别肿瘤细胞由于代谢异常而分泌的焦膦酸代谢物DMAPP，IPP，以及病原体产生的HMBPP（(E)-1-hydroxy-2-methyl-but-2-enyl 4-diphosphate）。这些焦膦酸类代谢产物被称为膦抗原（phosphoantigens）。而一些研究揭示，膦抗原对γδ T细胞的激活依赖于跨膜乳糜蛋白3A1(BTN3A1)。

γδ T细胞的促肿瘤功能主要与白细胞介素-17A (IL-17A)的产生有关，IL-17A有多种作用，包括刺激肿瘤细胞增殖，诱导血管生成和动员促炎或免疫抑制性髓系细胞。

图3 | 促肿瘤γδ T细胞的功能和调节机制 （来源：Nature Reviews Cancer）

由于不受限于MHC，因此大多数γδ T细胞可绕过最常见的癌症免疫逃逸机制之一，即表面MHC I类分子的下调。多种策略已被用于在体内激活γδ T细胞、使γδ T细胞靶向肿瘤抗原，如BTN3A1抗体、双特异性 γδ T 细胞衔接器（bispecific γδ T cell engagers）；体外扩增γδ T细胞过继转移是另一种在研策略。

图4 | 在体内外增强γδ T细胞免疫疗法的策略（来源：Cellular & Molecular Immunology）

除LAVA外，还有其它一些公司在基于γδ T细胞进行药物研发， 比如以开发细胞疗法为主的GammaDelta Therapeutics、IN8bio（原名为Incysus Therapeutics，不久前刚刚向美国证券交易委员会递交IPO申请，拟募资8600万美元）；以开发靶向γδ T细胞的抗体为主的Adaptate Biotherapeutics、ImCheck Therapeutics，Pfizer Ventures去年参与了ImCheck的B轮融资。下表列举了部分正在探索γδ T细胞免疫疗法的公司。

表1 部分致力于γδ T细胞免疫疗法开发的公司

来源：Cellular & Molecular Immunology

该领域的科学家认为，自1984年γδ T细胞被发现以来，学界对γδ T细胞特性的了解越来越深入，相信调控这类细胞会在癌症免疫治疗中贡献一份力量。而资本市场对这一领域兴趣的增加也使他们对γδ T细胞免疫疗法的临床应用更加期待。

专 家 点 评

暨南大学生物医学转化研究院院长
尹芝南教授

近几年，由于以CAR-T为代表的免疫细胞疗法取得了重大进展，产业界和投资界对这一领域投入了极大的热情。有别于基于αβ T细胞开发的CAR-T疗法，由于γδ T细胞在人体外周血T细胞中的比例要低很多，因此科学界和产业界对它的关注要晚于αβ T细胞。而且γδ T细胞的这一特性也给它们的临床应用带来了一个难题：如何在较短的时间内获得大量的、高杀伤活性的γδ T细胞？

1997年在耶鲁大学做博士后时，我开始从事γδ T细胞相关研究，之后率先发现了γδ T细胞主要产生IFN-γ，并且在肿瘤免疫中发挥了重要作用。2007年回国在南开大学任职后，在科技部973计划支持下，我们进一步验证了γδ T细胞在肿瘤、免疫以及肝炎中的作用；同时，致力于γδ T细胞体外扩增方案的优化以及γδ T细胞疗法的临床转化。

经过多年的探索，我们已开发出一种可在体外大量扩增人体外周血γδ T细胞的新培养方法（已获批专利），并且在国际上首次通过临床观察发现，来自健康捐赠者的异体γδ T细胞具有良好的安全性，且在晚期肝癌或肺癌患者中初步显示疗效。上个月，我们刚刚在Nature子刊Cellular & Molecular Immunology杂志上公布了临床试验数据。

安全性方面，在涉及132例患者（累计完成了414次细胞回输）的I期临床试验中，同种异体γδ T细胞回输没有引发1例严重副作用，仅有部分患者产生了一过性的轻微临床反应。在414次回输中，低烧、红疹、腹泻、恶心/呕吐、疲乏的发生率分别为6.3%、1%、1.7%、4.3%和12.6%。这些反应无需额外治疗或处理，24小时内会自动恢复。

疗效方面，在132例患者中，8例肝癌患者和10例肺癌患者接受了≥5次细胞回输，生存期明显延长。治疗后截止2020年6月的跟踪观察表明，8例肝癌患者的平均生存时间延长到23.1个月（最长35个月）；10例肺癌患者的平均生存时间延长到19.1个月（最长33个月）。这些结果初步验证了同种异体γδ T细胞的疗效，为进一步开发γδ T细胞作为新型抗癌免疫疗法提供了重要依据。

总体来说，γδ T细胞作为免疫细胞药物具有非常广阔的前景。γδ T细胞所具有的不依赖MHC识别、无细胞因子风暴和脱靶效应、广谱抗肿瘤、无需基因修饰等特性极大地克服CAR-T技术的不足。在异体γδ T细胞安全性和疗效得到充分证实后，我们可以规模化培养，患者需要时即可提供“现货”，与自体细胞疗法相比，这不仅免去了患者等待的时间，也将使得成本大大降低。此外，异体γδ T细胞疗法还有望解决重大传染病的免疫细胞治疗问题，因为这类患者自身的细胞无法培养，只能利用异体细胞。

不过，目前来说，γδ T细胞疗法还有很有需要克服的挑战，大规模培养、冻存和临床疗效验证等关键问题亟需解决。此外，仍需进一步探索γδ T细胞在体内抗肿瘤的分子机制。

预计未来3-5年，γδ T细胞免疫疗法的适应证选择会更加清晰，一些领先项目会进入II/III期临床，此外，一些新技术的发展和应用可能会对提升这类疗法的疗效起到帮助。2018年，我们已成立了一家名“暨德康民”的生物技术公司，专注于γδ T细胞免疫疗法的研发和临床转化。公司目前已在多家三甲医院通过伦理审批，在血液瘤、实体瘤、重大传染病等领域开展临床研究。期待这类新型免疫疗法能够真正惠及患者，为改善多种疾病治疗带来新机会。

参考资料：
1# LAVA Therapeutics Announces $83 million Series C Financing to Advance Novel Immuno-Oncology Programs（来源：BUSINESS WIRE）
2# Novo, Sanofi VC units lead Lava's $83M series C to fund gamma delta T-cell trials（来源：FierceBiotech）
3# J&J taps Lava to develop anti-cancer gamma-delta T-cell engagers（来源：FierceBiotech）
4# Bruno Silva-Santos et al. γδ T cells:pleiotropic immune effectors with therapeutic potential in cancer. Nature Reviews Cancer(2019).
5# Yan Xu et al. Allogeneic Vγ9Vδ2 T-cell immunotherapy exhibits promising clinical safety and prolongs the survival ofpatients with late-stage lung or liver cancer. Cellular & Molecular Immunology (2020).
6# Dieter Kabelitz et al. Cancer immunotherapy with γδ T cells: many paths ahead of us. Cellular & Molecular Immunology(2020).
7# 专家点评Immunity | 聚焦免疫治疗新靶点，张永辉组揭示γδ T细胞抗原识别机制（来源：BioArt）
8# Cancer biotech IN8bio files for an $86 million IPO（来源：Nasdaq）