在Scripps研究所（TSRI）的科学家已经证实，一个双倍价钱的药物发现方法，可以实现对化学物质（在细胞中有期望的作用）的快速帅选，并且指出了这种化合物是如何工作的。
为了说明了新技术的好处，TSRI的科学家们使用它来确定一个化合物，该化合有望治疗肥胖相关的糖尿病。同时，他们能够识别出该化合物抑制的脂肪细胞酶—尚未成为糖尿病药物的发展重点的一种酶。
TSRI的副教授Enrique Saez说：“我们开发的这一战略具有加速的重要的生物学途径发现的潜力，并可能加快治疗多种疾病的新药物的发展。”
Saez和他的同事Benjamin F. Cravatt（TSRI的化学生理学院院长）都是这篇文章的主要作者，这篇文章发表在了杂志《自然药物生物学》网络版上。
促进药物发现
这项新方法在促进新药物的发现上有巨大的潜力，这对人体健康有非常重要的作用，再怎么强调其重要性也不为过。
通常，制药科学家通过“检查”一个或几个可能的治疗疾病的化学化合物的大型函数库中搜索，来发现整个过程。近几十年的主导战略是，检查出对某个已知的目标具有特定活性化合物，例如，抑制某些被认为是引起疾病的关键的酶。这种机遇目标的检查的主要优势是，它采用生化试验，可以相对简单地在一个试管中做，或者说，在一个大的阵列的小试管通过自动、快速筛选系统，进而对成千上万种不同化合物进行检查。
基于目标的检查使科学家发现了许多有用的新的药物，但有些人怀疑这一基本的发现策略已经采取了所有的“低垂的果实”。近年来，基于在体外试验的化合物选择似乎越来越失败，通常在对更现实的生物环境中的细胞和动物进行测试时。
一个更古老的策略，“表型”筛选，通过测试化合物以检验其在活细胞中产生预期效果的能力，来避免此问题。不幸的是，这种细胞为基础的测试经常无法解释这种化合物的工作是如何起作用的。Saez说：“如果你不知道它的相关分子的目标是什么，然后将该化合物发展成药物，优化其效力，选择性，在血液中的半衰期等等都将是很困难的。”
识别通过表型屏幕选定的化合物的分子的目标通常是繁琐和耗时的。但在新的研究中，Saez，cravatt和他们的同事们能够极大地加快这一进程。事实上，他们结合表型筛选和目标识别的方法使他们很快发现，进而能够表征和开展肥胖相关糖尿病的一个潜在的新药物的临床前试验：一个复杂的代谢紊乱，它影响全球3.47亿人。
新型糖尿病药物候选物，以及对疾病的深度诊断
该策略利用越来越多的相关化合物的特殊数据库作为整个酶类抑制剂。在这种情况下，研究人员使用了一组化合物，它是由cravatt实验室最近合成的，能够抑制丝氨酸水解酶（参与大部分哺乳动物的生物过程的一个酶的种类）。
科学家们开始用表型检测法，验证数据库中的化合物在使新生脂肪细胞成熟更快且储存更多的脂肪的能力。更好的脂肪储存意味着从脂肪细胞到肝脏、肌肉和胰腺的更少的脂肪泄漏，这一过程经常发生在肥胖症人群中，通常会干扰胰岛素的信号，并足以引发糖尿病。
通过检查，很快取得了一些化合物，它们在促进脂肪细胞储存脂肪方面有很大的影响。随后，研究人员使
用了一种叫做“活性分析”方法来确定脂肪细胞的丝氨酸水解酶，在这种酶的作用下，化合物受到的抑制是最强烈的。其中一个最有效的化合物，wwl113，主要是通过抑制ces3（丝氨酸水解酶，科学家们还没有在肥胖或糖尿病的背景中研究过这种酶）来起作用的。
研究人员很快证明wwl113的在两个不同的肥胖相关糖尿病的小鼠中的作用，它们改变其基因，进而导致肥胖和糖尿病小鼠模型，而另一只正常小鼠是通过高脂饮食来使其患肥胖症和糖尿病。Saez说：“治疗后的动物在体重增加上表现出很大的抗性，他们与对照组相比，并没有增加多少重量。他们的血液生化指标也得到正常化；葡萄糖，甘油三酯和胆固醇水平走向正常水平。”
在这些小鼠试验中，wwl113（没有经过任何优化直接用作药物）与FDA批准治疗糖尿病罗格列酮（Avandia）相比效果几乎一致。值得注意的是，新的化合物没有罗格列酮种类药物在小鼠体内的副作用：在肝上的毒性脂质的积聚。
Saez说：“我们的化合物可以将小鼠肝脏中的毒性脂肪去除掉，而罗格列酮的效果刚好相反。”
为探索这些结果对人类的意义，TSRI科研小组与澳大利亚的研究人员合作对来自糖尿病患者人体的脂肪样品进行测试。试验证实，人类版的ces3在这些患者中也异常活跃。这表明，抑制剂也可以用来作为治疗糖的治疗。
Saez和他的同时下一步将把中心放在使用新型检查方法来揭示更多的生物路径，进而得出新的反应机理，开发出有效的治疗方法。
